Japanse organici denken te weten hoe je je biologische klok naar believen sneller of langzamer kunt laten lopen. Kwestie van een klein molecuul met een instelbare structuur, schrijven ze in Angewandte Chemie. Voorlopig werkt het overigens alleen in celkweekjes.

Mede-auteur Tsuyoshi Hirota ontdekte de moleculaire basis drie jaar geleden toen hij als postdoc werkte in San Diego. Eerder had hij al een molecuul genaamd ‘longdaysine’ gepresenteerd dat de biologische klok van celkweekjes met tien uur per dag kon vertragen. Vervolgens screende hij 60.000 verschillende verbindingen op vergelijkbare effecten, en kwam uiteindelijk uit op een molecuul genaamd KL001.

Nader onderzoek leerde dat KL001 heel anders werkt dan longdaysine. Het bindt zich aan het klokeiwit cryptochroom (CRY) en vertraagt zo de afbraak daarvan. Dat cryptochroom regelt indirect ook de glucoseproductie door de lever, die compenseert voor wisselende tijden tussen maaltijden en dus gekoppeld is aan het dag- en nachtritme. In San Diego wilden ze KL001 dan ook gebruiken als medicijn voor diabetici.

Aan het instituut voor transformatieve biomoleculen (ITbM) van de universiteit van Nagoya zijn ze nu verder aan KL001 gaan sleutelen. Binnen de groep van Kenichiro Itami is een nieuwe manier ontwikkeld om C-H bindingen selectief te activeren op palladiumkatalysatoren, en met behulp van die techniek konden ze heel snel een vijftigtal varianten synthetiseren met telkens andere zijgroepen op alle mogelijke plekken.

Zo ontdekten ze dat de carbazoolgroep (de drie ringen aan elkaar) het kritische gedeelte is en dat je met handig gekozen zijgroepen aan die ringen de klok niet alleen langzamer maar ook sneller kunt laten lopen. Dat laatste is de echte primeur.

Inmiddels weten ze dankzij computersimulaties ook ongeveer hoe die verschillende moleculen ‘passen’ op een functionele plek van CRY, en hoe dat de stabiliteit van dat eiwit beïnvloedt. Ze vermoeden echter wel dat achter het klokritmeverkortende effect van CRY een heel ander, tot nu toe onbekend mechanisme zit dan achter het ritmeverlengende effect.

bron: Nagoya University