Pyxis Discovery is sinds kort een partner van Harvard Medical School. Een profiel van een kleine starter uit Delft die bedrijven helpt slim kandidaatmedicijnen te screenen.

“Het idee is eigenlijk heel eenvoudig”, zegt Jan Schultz, managing director business development van het in maart 2003 opgerichte bedrijf Pyxis Discovery uit Delft. Kijk naar alle moleculen die als medicijn geregistreerd staan, knip in de computer de verschillende ringen, linkers en zijgroepen eraf en combineer de losse bouwstenen om zo nieuwe ‘medicijnachtige’ moleculen te krijgen. Gooi vervolgens alle combinaties weg die niet goed wateroplosbaar zijn, een essentiële eigenschap voor een oraal medicijn. Schrap ook die moleculen die lastig te synthetiseren zijn of te weinig ruimte bieden voor verdere optimalisatie.

Stoffenbibliotheken

De paar duizend moleculen die je overhoudt vormen een interessante groep stoffen die waarschijnlijk een farmaceutische werking hebben en in ieder geval geschikt zijn om een ontwikkelingstraject in te gaan. Pyxis Discovery laat vervolgens dergelijke stoffenbibliotheken synthetiseren.

Inmiddels verkoopt het bedrijf zeven verschillende bibliotheken aan de grote farmaceutische ondernemingen en enkele kleinere biotechbedrijven. Ook adviseert Pyxis bedrijven of hun stoffenbibliotheken wel over voldoende variëteit beschikken en of die uit bruikbare stoffen bestaan. Want daar zit de toegevoegde waarde van de Delftse starter volgens Herman Verheij. “Wij verzamelen alles wat er bekend is over stoffen en de bruikbaarheid van medicijnen. Daardoor weten we welke afkapwaarden we moeten gebruiken, zodat alle stoffen die wij leveren ook doorontwikkeld kunnen worden en echt bruikbaar zijn”, aldus Verheij, die verantwoordelijk is voor de computationele chemie bij Pyxis. Hij vervolgt: “De Lipinski Rule of Five kent iedereen. Maar die is tien jaar geleden opgesteld voor orale medicijnen en geldt strikt genomen niet voor verbindingen die nog het optimalisatieproces in moeten.

Pfizer heeft recentelijk in een studie laten zien dat de kosten voor preklinische ontwikkeling hoog kunnen oplopen als geprobeerd wordt de ‘verkeerde’ stoffen te optimaliseren. Verheij: “Onze knowhow is dat wij weten welke moleculen het ontwikkelingsproces overleven, welke moleculen lead like zijn. In het algemeen worden moleculen tijdens de optimalisatie groter en lipofieler. De slaagkans om een groot lipofiel molecuul te gaan optimaliseren tot medicijn is dus gering. Wij hebben door de jaren heen een gevoel ontwikkeld voor hoe groot en hoe lipofiel een verbinding mag zijn om het einde van de rit te halen.”

Een nieuwe ontwikkeling voor Pyxis is de classificatie van verbindingen op vorm. Hoe past een verbinding in een specifieke target? “We weten nu al dat we op deze wijze nieuwe criteria gaan vinden waarmee een betere voorselectie mogelijk is”, zegt Schultz.

Octrooiportfolio

Vanwege slechte ervaringen met verstrekkers van risciokapitaal waren Schultz en zijn medeoprichter Ron van der Valk erop gebrand zelf de financiering te verzorgen. “Dat is gelukt met geld van de bank”, zegt Schultz trots. Het bedrijf draait vanaf het eerste jaar winst en de omzet is gelijk verdeeld over de VS, Europa en Japan. Met zeven werknemers bedient Pyxis ruim vijftig klanten. De ambitie is om een eigen octrooiportfolio op te bouwen van farmaceutisch actieve stoffen en die samen met een partner zo ver mogelijk uit te ontwikkelen. De vooruitzichten zijn gunstig.

Pyxis heeft bijvoorbeeld samen met TNO een project opgezet om te zoeken naar stoffen die de effecten van miltvuurbesmetting kunnen beperken. TNO heeft de screeningtechnologie ontwikkeld en Pyxis heeft de stoffenbibliotheek samengesteld. Er zijn tijdens het project een aantal actieve stoffen geïdentificeerd met het gewenste farmacologische profiel. Inmiddels zijn deze resultaten bevestigd door een gerenommeerd onafhankelijk buitenlands laboratorium dat er nu in is geïnteresseerd om deze stoffen samen met Pyxis verder te ontwikkelen. Het resultaat geeft Schultz en Verheij veel vertrouwen in hun methode om het pre­klinisch traject te versnellen.

“Uiteindelijk wil elk life science-bedrijf een eigen IP-positie (intellectual property, red.) verwerven voor medicijnen”, stelt Schultz. “Dat bepaalt toch de waarde van je bedrijf.” Op de vraag hoe groot Pyxis er over tien jaar uitziet antwoordt hij: “In

ieder geval niet heel groot. Het is niet de bedoeling om hier over tien jaar met honderd mensen te zitten, maar twintig zou mooi zijn. Daarboven moet je de communicatie gaan formaliseren et cetera.” Volgens Schultz is de grootste bottleneck voor groei nu het vinden van goede mensen. “Er is niet één chemische informaticaopleiding in Nederland”, stelt Verheij.

Pyxis gebruikt een forse hoeveelheid computerkracht, maar kan het vooralsnog af met snelle pc’s en een server. “We zijn zo gelukkig een heel slimme Russische collega te hebben die uitzonderlijk handig is met computers”, zegt Verheij. “Hij bouwt uit losse componenten onze apparatuur op. Het gaat zelfs zo ver dat Valery weet welke productieseries chips niet te vertrouwen zijn vanwege het voorkomen van aardschokken in Taiwan tijdens de productie.”

Ideale medicijn

“Wij hebben verschillende partnerschappen met bedrijven. Veel starters in Nederland zijn gebaseerd op biologische kennis, onze chemische kennis is dan complementair”, meent Schultz. Het bedrijf is bijvoorbeeld samen met Galápagos en ZoBio op zoek naar een medicijn tegen reumatoïde artritis. “Door met NMR de binding van een grote hoeveelheid fragmenten aan een target te bestuderen, kom je erachter hoe het ideale medicijn eruit zou moeten zien”, schetst Verheij. “Het is een voorbeeld van fragment-based discovery waarbij wij de stoffenbibliotheek ontwerpen. Eigenlijk is dat een concrete realisatie van onze aanpak in de computer.”

Bijzonder blij is Pyxis met de nieuwe samenwerking met Harvard Medical School. “Een aantal van de bibliotheken die wij hebben gemaakt, gaat gescreend worden tegen targets van Harvard. Het gaat hier om een programma voor neuro­degeneratieve ziekten als alzheimer, huntington en parkinson”, vertelt Schultz. “Het duurt even voordat je door de juridische afdeling van Harvard bent, maar het is toch wel heel leuk dat je als kleine club met zo’n project meedoet. Het is voor ons ook interessant als bench­mark: hoe goed doen de stoffen uit onze bibliotheek het ten opzichte van hun eigen stoffen?”|