Het effect van morfine en andere pijnstillers is te versterken met een toevoeging die een ander hoekje van hetzelfde receptoreiwit bindt. Zo kan de dosis omlaag en verminder je de bijwerkingen, schrijft John Traynor (University of Michigan) in PNAS.

Het eiwit waar hij op doelt staat bekend als de µ-opioïdereceptor. Het is een zogeheten G-eiwitgekoppelde receptor, afgekort GCPR. Pijnstillers zijn gewoonlijk orthostere agonisten: ze hechten zich aan de orthostere bindingsplaats van zo’n eiwit, zeg maar de hoofdingang.

Probleem is alleen dat de orthostere of ‘endogene’ bindingsplaatsen van veel GCPR’s zo sterk op elkaar lijken dat die pijnstillers het verschil niet zien. Hierin schuilt de oorzaak van veel bijwerkingen van opiaten. Pogingen om ze selectief te maken voor de µ-opioidereceptor hebben tot nu toe maar beperkt succes gehad.

Vandaar dat Traynor en collega’s op zoek gingen naar een zogeheten allostere modulator. Zo’n molecuul bindt zich aan een ander punt van de receptor. Het doet niets zolang de orthostere plek niet eveneens bezet is. Maar is er wel een orthostere agonist aanwezig, dan wordt de binding en/of de efficiëntie daarvan verhoogd (dan heb je een positieve allostere modulator of PAM in handen) of juist verlaagd (een NAM, dus).

Via high-throughputexperimenten hebben de Amerikanen nu twee moleculen weten te vinden die als PAM werken. Ze hechten zich aan een allostere plek van het receptoreiwit die nog niet als zodanig ontdekt was.

Om zeker te weten dat het echt PAM’s zijn, hebben ze een van de twee dusdanig gemodificeerd dat hij wel bindt maar niets meer doet (dat heet een SAM, met de S van stil). Inderdaad kun je daarmee het effect van de PAM gedeeltelijk teniet doen.

Het mooie van die PAM’s is dat ze veel specifieker voor één bepaald GPCR-eiwit kunnen zijn. In allostere bindingsplaatsen zit namelijk veel meer variatie dan in orthostere.

Traynors ideaal is om alleen zo’n PAM toe te dienen als versterking van de orthostere agonisten die het lichaam van nature zelf aanmaakt. Maar je kunt ook denken aan een combinatie met morfine: als de morfinemoleculen efficiënter de pijn stillen, kun je de dosis verlagen en worden dus ook de bijwerkingen afgezwakt.

bron: University of Michigan Health System