Een variant op de natuurlijke gifstof thapsigargine blijkt tumoren met de helft te kunnen laten krimpen. Waarbij een eiwit uit de tumor zelf de toxiciteit veroorzaakt, meldden onderzoekers van Johns Hopkins University onlangs in Science Translational Medicine.

Samuel Denmeade en collega’s hebben er zo veel vertrouwen in dat ze al voorzichtig zijn begonnen met klinische tests.

Dat thapsigargine komt uit Thapsia garganica, een schermbloem die vookomt in landen rond de Middellandse Zee. De stof verstopt een belangrijke calciumkanaaleiwit (de zogeheten SERCA-pomp) in celmembranen en is daardoor extreem toxisch voor alle cellen. De oude Grieken wisten al dat vee doodgaat wanneer het per ongeluk van de plant eet.

De Amerikanen hebben nu een modificatie bedacht die de stof onschadelijk maakt totdat hij bij een tumor komt. Het komt er op neer dat je de butanoylgroep, helemaal rechts in de tekening, vervangt door een veel langere 12-aminododecanoylketen. Voor de toxiciteit maakt dat niet veel uit. Aan het amino-uiteinde hang je vervolgens één asparaginezuurmolecuul; dan is het geheel nog steeds toxisch. Daaraan rijg je nog 4 glutaminezuurmoleculen, en dán is de toxiciteit weg.

Het resultaat heeft de codenaam G202 meegekregen.

De grap is dat nogal wat menselijke tumoren een eiwit genereren genaamd PSMA, wat staat voor prostaatspecifiek membraan-antigen. Zoals de naam al zegt werd oorspronkelijk gedacht dat het alleen bij prostaatkanker voorkwam, wat achteraf niet zo bleek te zijn. In gezonde cellen komt het niet of nauwelijks tot expressie, behalve in de hersenen maar G202 komt toch niet door de bloed/hersenbarrière heen.

En dat PSMA is onder meer in staat om aminozuren met een ‘zure’ zijketen één voor één door hydrolyse van een peptideketen af te weken. In het geval van G202 gaan de glutaminezuren er allemaal af; het asparaginezuur zit in de praktijk te stevig vast maar dat geeft niet.

Waarna het gestripte G202 de eerste SERCA-pomp verstopt die het tegenkomt, waarschijnlijk eentje in de tumor. De onderzoekers vergelijken het met een handgranaat waar de tumor zelf de veiligheidspin uittrekt.

G202 is uitgeprobeerd in muizen met menselijke prostaattumoren. Na 30 dagen waren die gemiddeld de helft kleiner geworden.

De uislagen van de eerste klinische tests zijn nog niet binnen.

bron: Johns Hopkins