Toekenning van de Horizon Prize komt precies twintig jaar nadat de term ‘click chemistry’ voor het eerst werd gemunt door Nobelprijswinnaar Barry Sharpless. Zijn idee om reacties te ontwikkelen die modulair, efficiënt en heel specifiek zijn, en uitgaan van eenvoudige grondstoffen, oplosmiddelen en milde reactie-omstandigheden, is een rijke inspiratiebron gebleken.

De Royal Society of Chemistry beloont met de prijs een nieuwe tak van klikchemie: sulfur-fluoride-exchange (SuFEx). Die is sinds 2014 in opmars en draait om hubs of koppelverbindingen gevormd door bijvoorbeeld sulfurylfluoride (SO2F2) en thionyltetrafluoride (SOF4). De band tussen zwavel en fluor is zeer stabiel, maar onder de juiste omstandigheden wordt fluor minder honkvast en kunnen andere moleculen aanschuiven, bijvoorbeeld amines of moleculen die voorzien zijn van een silylether (zie kader).

Nieuwe hub

Omdat er meerdere fluor-koppelstations rond die ene zwavel aanwezig zijn, kun je verschillende moleculen bij elkaar brengen. Multidimensionale klikchemie is daarmee een feit. ‘Het coole van deze techniek is dat je dus de ene SuFEx-reactie kunt gebruiken om een polymeer te maken, om vervolgens per schakel nog een fluoride over te houden waar je andere moleculen aan kunt hangen’, zegt Han Zuilhof, hoogleraar organische chemie aan de Wageningen Universiteit & Research. Hij is een van de ontvangers van de Horizon Prize. De afgelopen jaren heeft hij in samenwerking met het lab van Sharpless en collega’s uit China, Australië en Saoedi-Arabië onderzoek gedaan naar SuFEx-synthese van driedimensionale structuren met thionyltetrafluoride. ‘Het idee was om met deze nieuwe hub verschillende polymeren te maken en dan te kijken naar synthese-efficiëntie en gevormde structuren. Sharpless’ lab synthetiseerde veel van de polymeren, anderen hingen er zijketens aan, wij deden vooral de moleculaire karakterisering tot op single-polymer-niveau.’

‘Het is prachtige chemie en het hele proces, inclusief alle hobbels, is een mooi voorbeeld van teamwerk’

Han Zuilhof

Het onderzoek liep door de coronapandemie de nodige vertraging op. Tussen indienen en acceptatie in Nature Chemistry zaten uiteindelijk 22 maanden. Het manuscript kreeg positief commentaar van reviewers, die nog wel wat aanvullende data vroegen. Zuilhof: ‘Het grappige is, dat uit modelstudies bleek dat de polymeren spiraalvormig moesten zijn, maar we hebben anderhalf jaar gemeten voordat we experimentele bevestiging hadden. COVID19 verstoorde het werk, want labs in VS, China, Europa en Australië waren soms ontoegankelijk. Syntheses werden uitgesteld, data kwam vertraagd binnen. Als er geen COVID19 was geweest en alles had in één lab gedaan kunnen worden, dan was die revisie in twee maanden klaar geweest. Maar het resultaat mag er wezen. Het is prachtige chemie en het hele proces, inclusief alle hobbels, is een mooi voorbeeld van teamwerk.’

Vijftig namen

De Horizon Prize is mede op basis van deze samenwerking toegekend en het team dat de prijs deelt –een trofee en oorkonde – telt maar liefst vijftig namen. ‘Deze prijs beloont onderzoek dat illustreert wat de kracht is van internationale samenwerking. Naast de focus op het individu wil men vanuit de Royal Society ook aandacht geven aan teamprestaties. Als je maar kunt uitleggen dat het team het verschil maakte in het behalen van topresultaten. De aanvraag hebben we gedaan met een aantal groepsleiders. We zeiden erbij: we willen alleen voor de prijs in aanmerking komen mét deze lijst medewerkers. Want elk van hen heeft op haar of zijn wijze bijgedragen.’

Anders erkennen en waarderen is ook een discussieonderwerp binnen de Royal Society of Chemistry, zegt Zuilhof. ‘Je wilt in de wetenschap individuele prestaties honoreren, maar ook laten zien als iets het collectieve werk is van heel veel onderzoekers, met uiteenlopende rollen. Want zonder die verschillende bijdrages waren we niet zover gekomen. Deze paper heeft bijvoorbeeld drie hoofdonderzoekers – Moses, Sharpless en ik – maar ook vijf corresponding authors. Je kunt zeggen: de groepsleiders zijn de contactpersoon. Maar die solitaire statuur hebben drie hoogleraren de facto niet meer nodig. Je kunt dus bewust kiezen om anderen wat meer credit te geven. Dat is ook een element in deze prijs: elkaar wat gunnen.’

Ultieme test

Voor Sharpless is samenwerken met verschillende vakgebieden – chemische ingenieurs, polymeerwetenschap of biologie – altijd een logische strategie geweest. In het persbericht van de prijs laat hij weten: ‘Vroeger bezocht ik alle laboratoria in Stanford waar mijn vrienden werkten en vroeg ik hen wat zij aan het doen waren. Zij vertelden alles over hun project en voor je het wist hadden twee studenten elkaars problemen opgelost, omdat ik iets wist wat zij niet wisten, en omgekeerd. Als je eenmaal ergens goed in bent, gebruik dat dan, maar concentreer je er niet op.’

‘Als je eenmaal ergens goed in bent, gebruik dat dan, maar concentreer je er niet op’

Barry Sharpless

Zuilhof en Sharpless ontmoetten elkaar voor het eerst op een symposium in 2017 in China, waar Zuilhof deeltijdhoogleraar is aan de Tianjin University. Die ontmoeting leidde tot een gezamenlijk onderzoek om SuFEx-chemie te testen op oppervlaktes. Zuilhof is gespecialiseerd in coaten van oppervlakken met organische verbindingen om ze vervolgens gedetailleerd in kaart te brengen met bijvoorbeeld röntgenfoto-elektronspectroscopie (XPS), scanning Auger-microscopie en atomic force microscopy (AFM).

Chemische reacties op oppervlakken zijn de ultieme test voor klikchemie, zegt Zuilhof. Elk molecuul moet meedoen, want je kunt 20% mislukkingen en weigeraars niet achteraf wegpoetsen. ‘Laat staan als je een driestapsynthese op een oppervlak wilt doen. Dat wordt niks, tenzij je reacties kunt bedenken die met een 100% opbrengst verlopen. Klikchemie in oplossing is één, maar op een oppervlak zie je pas echt hoe goed het werkt. Je hebt daar veel meer restricties. Dus ik daagde Sharpless uit: werkt SuFEx clickchemie ook op oppervlaktes? Dat hebben we samen onderzocht, en het werkt voor zover wij kunnen vaststellen met 100% efficiëntie.’

Anti-tumoreigenschappen

Naast polymeersynthese en oppervlaktecoatings vindt SuFEX klikchemie inmiddels zijn weg in allerhande onderzoek. Sharpless ziet volop kansen voor SuFEx in drug discovery, bijvoorbeeld om snel subtiele varianten te synthetiseren van cytostatica. Onderzoek heeft al laten zien dat sommige SuFEx fluorderivaten van cytostatica fors verhoogde anti-tumoreigenschappen hebben. Sharpless: ‘Snelheid is noodzakelijk, vooral bij ziektes als kanker, die als een gek muteren. Een individuele patiënt heeft misschien een bepaalde draai aan zijn medicijn nodig. Het zou zelfs zo eenvoudig kunnen zijn dat we een paar verschillende versies van een bestaand medicijn kunnen uittesten om te zien welke het sterkste effect hebben.’

Zuilhof voegt daaraan toe: ‘Er zijn al heel wat heel slimme trucs bedacht en die leiden bijvoorbeeld tot heel nieuwe soorten antibody-drug-conjugaten. Er ligt nog een heel veld open rond de ontwikkeling van circulaire chemie en gedefinieerde oppervlakken. Ook daar zul je alleen met teamwerk de vereiste stappen kunnen zitten.’