Aan metallisch koper heb je voldoende om aniline metaselectief te aryleren. En deze bereidingswijze leent zich uitstekend voor commerciële toepassing in een reeks microreactoren waarvan er één van koper is, schrijven Timothy Noël en collega’s van de TU/e in Angewandte Chemie.

Zulke aryleringen, dus H’s vervangen door benzeenringen met iets er aan, zijn met name binnen de farma populair. Maar het zijn moeizaam verlopende reacties, en selectief aryleren op de meta-positie van een andere ring is in de praktijk nog een stuk lastiger dan aryleren op een ortho- of para-plek. In 2009 was de blijdschap dus groot toen Matt Gaunt uit Cambridge ontdekte dat je anilines metaselectief kunt aryleren met koper(1)ionen als katalysator - volgens de klassieke organische leerboeken kan dat nooit werken, maar in de praktijk lukt het prima.

Bij Gaunt was het een batchreactie en in Eindhoven maken ze van zoiets graag een continuproces. Op de weblog van Noëls groep vertelt eerste auteur Hannes Gemoets in geuren en kleuren hoe het in dit geval in zijn werk ging.

Om te beginnen ontwierpen hij en zijn collega’s een microreactor die de aanvullende benzeenringen aanmaakt in de vorm van diaryljodoniumzouten. De grondstoffen daarvoor zijn agressief en de reactie is sterk exotherm, wat deze reactie maakt tot een klassieke kandidaat voor de toepassing van microreactoren.

Vervolgens realiseerden de onderzoekers zich dat die diaryljodoniumzouten elektrofiel genoeg zijn om Cu⁺ vrij te maken uit metallisch koper. Bijvoorbeeld uit een koperen buisje. Daar kun je dus een tweede microreactor van maken waarin de arylering plaats heeft.

In principe slaat dat koper na afloop van de reactie gewoon weer neer op de buiswand. Maar in de tussentijd wordt het een eindje meegesleept door de stroming , en een klein deel zal zo met het product de buis verlaten. Koper is toxisch en dus ongewenst in farmaceutische ingrediënten, dus moet er een derde microreactor achter die het extraheert.

Het betekent tevens dat de koperen reactor niet eindeloos meegaat, maar aan een nieuw stukje koperen buis zul je niet failliet gaan.

Enen laatste punt is dat het hele verhaal alleen werkt als je van tevoren de NH₂-groep van je aniline afschermt. Er is dus nog een vierde microreactor nodig om de beschermende groep er weer af te halen.

Het levert 80 tot 99 % zuivere metagearyleerde anilines op met minder dan 25 ppm koper, bij een totale verblijftijd in de microreactoren van een uur. Ter vergelijking: Gaunt had er 24 tot 48 uur voor nodig.

bron: TU/e