Moleculen die geen enkele biologische activiteit lijken te vertonen, moet je gewoon nóg eens uittesten op een andere manier. Een open deur waarmee onderzoekers van farmaconcern Novartis deze week toch nog Nature Chemical Biology hebben gehaald, wellicht vanwege de introductie van de term ‘chemical dark matter’ voor deze categorie verbindingen.

Ze pleiten er voor om dergelijke verbindingen niet uit het screeningprogramma te gooien maar er juist speciale aandacht aan te geven. Als je stug blijft doorproberen en uiteindelijk tóch zo’n molecuul op enige biologische activiteit betrapt, dan is die activiteit waarschijnlijk heel erg selectief en kan ze de basis vormen voor een geneesmiddel met een minimum aan bijwerkingen.

Je hebt het dan over ‘kleine’ organische moleculen die niet één keer, maar al vele malen hebben meegedaan aan ‘high throughput screenings’ en daarbij consequent nooit iets hebben laten zien. Terwijl ze ooit wél zijn opgenomen in de stoffenbibliotheken die voor deze screenings worden gebruikt, wat inhoudt dat hun moleculaire structuur voldoet aan alle criteria om door het selectieproces te komen.

Voor de publicatie zijn de resultaten geanalyseerd van 234 assays die ooit intern bij Novartis zijn uitgevoerd, en nog eens 429 die zijn gepubliceerd in het kader van het NIH Molecular Libraries Program. Er kwam uit dat 14% van de door Novartis geteste moleculen en 36% van de NIH-bibliotheek nooit een positief resultaat hadden opgeleverd, en dan heb je het alleen al bij Novartis over 112.872 verbindingen.

Vergelijk je die moleculen met verbindingen die wél biologisch actief zijn gebleken, dan lijkt de ‘donkere materie’ gemiddeld iets beter in water op te lossen, minder aromaatringen te bezitten en een iets lager molecuulgewicht te hebben. Maar die verschillen zijn volgens de auteurs te klein om het gebrek aan activiteit te verklaren.

Om hun punt te maken hebben ze vervolgens 34 ándere Novartis-assays uit de archiefkast getrokken en gekeken hoe de donkere materie het dáár in deed. Heel wat moleculen bleken daarbij alsnog een signaal van biologische activiteit te hebben gegeven, al was de kans nog steeds beduidend minder dan bij moleculen die eerder al actief waren gebleken.

Toen ze met een klein deel van de donkere materie nog wat tests deden die nooit eerder waren gedaan, bleken er warempel vier veelbelovende middelen tegen schimmels tussen te zitten. Dat bedoelen ze dus.

bron: C&EN, Nature Chemical Biology