In de interactie met koperionen schuilt het verschil tussen ‘gezonde’ prioneiwitten en het soort prionen dat gekkekoeienziekte en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob veroorzaakt. Voor het eerst wordt daarmee de oorzaak van zulke aandoeningen een beetje duidelijk, schrijven Italiaanse onderzoekers in Scientific Reports.

Tot nu toe wisten we alleen dat bij die foute prionen (PrP^Sc) de eiwitketen afwijkend is gevouwen en dat de eiwitmoleculen daardoor kunnen gaan klonteren. Maar die klonters zijn geen ‘mooie’ kristallen en ze zijn bovendien onoplosbaar zodat je er ook geen mooie kristallen van kunt máken. De gebruikelijke structuurbepaling met röntgenkristallografie gaat dus nooit lukken.

Van de normale prioneiwitten (PrP^C) is veel meer bekend. Onder meer dat ze een ‘staart’ hebben die zich onder normale omstandigheden helemaal niet lijkt te vouwen. In die staart zitten zes histidinebouwstenen, het enige aminozuur dat koper kan complexeren.

Van die zes zitten er vier in zogeheten octarepeats, identieke fragmenten van acht aminozuren. Eerder onderzoek suggereert echter dat die geen rol spelen bij de conversie van PrP^C naar PrP^Sc. De andere twee zitten even verderop, om precies te zijn als nummer 96 en 111 in de keten. En er zijn aanwijzingen dat die ‘non-octarepeat region’ wel erg essentieel is: wat PrP^C precies voor functie heeft is nog altijd niet bekend maar genetisch gemodificeerde muizen die dit gedeelte niet correct aanmaken zijn duidelijk niet gezond.

Giuseppe Legname en collega’s van het SISSA-instituut in Trieste hebben nu voor het eerst serieus gekeken naar de interactie tussen koperionen en deze twee histidines. Dat gebeurde met röntgenabsorptiespectrometrie (EXAFS), waarbij het ESRF-synchrotron in Grenoble weer eens voor de straling zorgde.

Om te beginnen blijkt de interactie pH-afhankelijk. Bij pH 5,5, de normale omgevingswaarde voor prioneiwitten, binden beide histidines samen hetzelfde koperion, waarbij het niet eens lijkt uit te maken of het Cu⁺ of Cu²⁺ is. Daarbij krijgen ze hulp van enkele bouwstenen die daar tussenin zitten, zodat in feite een heel stuk eiwit het koper omhult.

Maar bij pH 7 zit dat koper alleen nog aan de histidine op plaats 111 vast. Als door een mutatie een van de overige betrokken aminozuren wordt vervangen door iets anders, gaat bij pH 5,5 al snel hetzelfde gelden. En het lijkt er op dat in die configuratie de transformatie naar ‘fout’ PrP^Sc ineens veel gemakkelijker gaat. Alsof het verband dan een beetje uit de eiwitstructuur is.

Het zou kunnen betekenen dat je Creutzfeldt-Jakob kunt tegengaan met een medicijn dat dat verband herstelt.

Uiteraard blijven er nog veel vragen open. De meeste mensen en dieren lopen dergelijke ziektes op doordat ze via hun eten fout gevouwen prionen binnenkrijgen, die de transformatie van huin eigen prioneiwitten katalyseren. Moet je daar al een mutatie in hebben om er overgevoelig voor te zijn? Zo niet, kun je het proces dan überhaupt wel stoppen tenzij je een medicijn vindt dat veel steviger vastzit dan dat koper? Of is een fout in de kopervoorziening de échte oorzaak? Wordt vervolgd.

bron: SISSA