Een uren durend practicum was het, waarbij Hermen Overkleeft (40) werd opgedragen runderharten te vermalen. Uiteindelijk, na veel gezwoeg, stond hij met een klein bruin prakje in zijn handen dat ‘een of andere factor’ had. Het was duidelijk dat de studie biotechnologie het voor hem niet ging worden. Hij was op zoek naar meer inspiratie toen hij een college organische chemie volgde. Vlak daarna woonde hij een college bio-organische chemie bij over de chemie van DNA. Toen wist hij het: de organische chemie zou voor hem in het teken staan van het begrip van de levenswetenschappen.

Sinds die tijd specialiseerde Overkleeft zich in het maken van organische moleculen: chemische knock-outs, kleine moleculen om enzymen en daarmee celfuncties uit te schakelen. Al tijdens zijn promotie zag Overkleeft een medische toepassing voor de glycosidaseremmers die hij maakte: de behandeling van de ziekte van Gaucher – een stofwisselingsaandoening waarbij een vettige stof, glucocerebroside, zich ophoopt in verschillende organen en daar schade aanricht. Zijn medische antenne ontwikkelde Overkleeft in de jaren die volgden steeds verder. Bij toeval kwam hij samen met een collega op het spoor van een diabetesmedicijn gebaseerd op een enzymremmer die de insulinegevoeligheid verhoogt; op dit moment wordt het klinisch getest.

Op zeer jonge leeftijd bemachtigde Overkleeft in juli 2001 een hoogleraarspositie in Leiden. Chemisch bioloog noemt hij zichzelf nu. Hij werkt met dode moleculen, maar is wel degelijk levenswetenschapper. Afgelopen maand werd bekend dat de KNCV Gouden Medaille 2008 aan hem is toegekend. Het is een beloning en aanmoediging voor relatief jonge chemici met toegevoegde waarde voor het vakgebied.

Doet het je wat, deze onderscheiding?

“Zeker! In het rijtje eerdere winnaars staan niet de minsten. Mijn voorganger Jacques van Boom was eens winnaar, en ook grote namen als Stan van Boeckel en Bert Meijer. Het geeft wel druk, want we moeten het wel blijven waarmaken. Het is geen oeuvreprijs die je achteraf omgehangen krijgt.”

Chemische knock-outs, zijn die niet achterhaald door de opkomst van bijvoorbeeld RNA-interferentie of het gericht uitschakelen van genen?

“Daar ben ik het niet mee eens. Alle methoden in de wetenschap hebben voor- en nadelen. Het nadeel van chemische knock-outs is dat ze niet altijd specifiek zijn. Maar met de small molecules die wij gebruiken kun je enzymfuncties tijdelijk uitschakelen, ook bijvoorbeeld als een genetische knock-out fataal is. En, heel handig: je kunt enzymen voor een bepaald percentage omlaag drukken, en dan kijken wat het effect is in het organisme. Dat kun je met nieuwere methodes zoals kleine RNA-moleculen (siRNA) niet. De verschillende methoden zullen dus naast elkaar blijven bestaan.”

Hoe is het zo gegroeid dat jullie zoveel aan medische toepassingen werken?

“Leiden heeft sowieso een sterke medische historie. In mijn onderzoeksgroep is die insteek er sinds 1970 langzaam ingeslopen. Van begin af aan werkte men hier met ingewikkelde organische moleculen, waarbij steeds meer werd gekeken naar toepassingen. De levenswetenschappen lagen daarbij voor de hand.”

Hoe is dat, als chemicus samenwerken met medici?

“Niet altijd even makkelijk. We hebben nu een vaste groep medici in Leiden en het AMC met wie we prima samenwerken. Maar heel veel medici weten niet wat een molecuul is. Dat is geen belediging, maar ze weten het gewoon niet. Dan komen ze met een vraag: ‘ik wil een specifieke remmer voor kinase x’ en dan denken ze dat ze een molecuul bestellen, wat wel zo kan zijn, maar ze bestellen bovendien ook een onderzoeksvoorstel: ‘ontwerp voor mij…’ Die staat niet in een potje klaar.”

Je hebt wel eens gezegd dat je chemie op twee manieren kunt bedrijven: systematisch te werk gaan of je laten leiden door de chemie. Hoe doe jij het?

“Toch wel allebei. Soms moet je stapje voor stapje te werk gaan. Maar die creativiteit, die moet je er zeker inhouden. Eerst experimenteer je wat, en vervolgens ga je verder op een pad met potentie.”

Hoe houd je die creativiteit erin?

“Promotietrajecten zijn daarvoor cruciaal. Met zulke projecten kun je verschillende kanten op, zonder dat je meteen al je geld op één ding zet. Bovendien zijn promovendi jong, kunnen nog teleurstellingen aan, kunnen hard werken. Er zitten heel slimme gasten bij. En het belangrijkste: daarom hebben wij twee hele grote zalen, waar veel mensen door elkaar heen lopen, dat ze met elkaar gaan praten. Dan zie je dat ze op een gegeven moment gaan samenwerken, en ideeën ontwikkelen die ze allebei apart niet hadden gehad.”

De aio-tijd als experimentele fase met veel vrijheid?

“Nou ja, ik word ook wel zenuwachtig als een aio bij mij na 3 jaar nog geen publicaties heeft. Niet omdat hij dan bij mij niet kan promoveren, want negatieve resultaten vind ik ook resultaten, die ik het liefst ook publiceer. Maar ik weet best wat een aio nodig heeft om te slagen in de wetenschap: een postdoc-periode in het buitenland, daarna een Veni-, Vidi-, Vici-beurs. En daar heb je publicaties voor nodig.”

Je hebt liever specialisten dan generalisten in je lab. Waarom?

“Er is sprake van een sterke ‘ontzuiling’ in de wetenschap. We hebben het niet meer over natuurkunde, wiskunde, biologie en chemie, met daarbinnen organische, anorganische en analytische chemie. In zekere zin gaan we terug naar begin twintigste eeuw: toen keek een onderzoeker naar het Golgi-apparaat door het aan te kleuren. Die wetenschapper was specialist in zowel het kleuren als het bestuderen van het Golgi. Maar intussen zijn de vakgebieden enorm verdiept. Om geld te krijgen en publicaties te scoren, moet je tegenwoordig wel multi- of in elk geval interdisciplinair werken. Maar ik doe mijn biologisch onderzoek vanuit mijn organisch chemische basis. Als je die basis weghaalt ben ik een bioloog van niks.”

Maar de studenten worden juist steeds breder opgeleid.

“Ja, daar maak ik me wel zorgen over. Je moet ergens verdieping aanbrengen, wat mij betreft zo vroeg mogelijk. Tegenwoordig volgen studenten allemaal een brede life sciences-bachelor. Ik zeg dan: zorg in elk geval dat ze tijdens hun master helemaal de diepte in gaan.”

Toen je oreerde in 2001 stelde je dat de organische chemie een ondergewaardeerd vakgebied was. Is daar al verandering in gekomen?

“Ik denk dat de organische chemie in het algemeen moeilijk ligt. Het gebied is altijd overal en nergens. Omdat het overal in zit, staat het nergens voorop. Bij NWO zit het goed hoor, het geld komt wel binnen. Maar niet van Economische Zaken, of het ministerie van Onderwijs. Je moet blijven investeren, moleculen maken, niet alleen voor de materiaalwetenschappen, ook voor de levenswetenschappen.”

Een vakgebied met een minderwaardigheidscomplex?

“Ik vind ook wel dat we het een beetje aan onszelf te danken hebben. Heel lang hebben we bruikbare moleculen ontwikkeld en gezegd ‘als jullie hier iets mee willen doen, dan moet je het maar oppikken’. Dat was iets te gemakkelijk, want het academische werk is dan nog lang niet gedaan. Er is nog heel wat werk te verrichten van de lead naar de ideale structuur, die niet toxisch is en zo. Academisch is dat niet meer interessant, als ik er een methyl op kan zetten kan ik er ook een ethyl of een propyl op zetten. Maar die extra energie wil ik er wel in steken.”

Beschouw je jezelf als een ambassadeur van de organische chemie?

“Ja, maar niet alleen mezelf. Met een clubje organisch chemici van mijn leeftijd van verschillende Nederlandse universiteiten zijn we een tijdje geleden eens rond de tafel gaan zitten, en hebben we een plan gelanceerd: De Dutch Compound Library is het gaan heten. Een collega noemt het ‘een nationaal geheugen van vervaardigde organisch chemische verbindingen’. Nu verdwijnen die toch in potjes, in kastjes en uiteindelijk het afvalvat.

Als die moleculen die we gemaakt hebben straks centraal opgeslagen kunnen worden, zijn die toegankelijk voor veel meer toekomstige toepassingen in de levenswetenschappen. Het moet een landelijke screeningsfaciliteit worden, gevestigd in het Nederlands Kanker Instituut.”

Waar haal jij je inspiratie vandaan als organisch chemicus?

“Ik haal mijn inspiratie uit de natuur, al noem ik mezelf geen natuurvorser. Als ik me wil ontspannen loop ik net zo lief door de duinen heen als door de stad. Ik ben ook wel een stadsmens. Het is echt de fascinatie van het molecuul, hoe moleculen samenwerken in de natuur, hoe functionaliteiten veranderen. Een specifiek methylgroepje met grote gevolgen, enorm complexe moleculen... Dat is zo ingenieus dat het haast wel intelligent ontworpen lijkt te zijn. Ik geloof niet in intelligent design, maar als je naar die moleculen en processen kijkt, vind ik het heel bijzonder dat de natuur daar naartoe geëvolueerd is.”

FEITELIJK

Hermen Overkleeft

1987-1993 studie chemie aan de UvA

1993-1997 promotieonderzoek aan glycosidaseremmers aan de UvA

1997-1999 postdoc in Leiden

1999-2001 postdoc Harvard Medical School

2001-heden hoogleraar bio-organische synthese aan het Leidse Instituut voor Chemisch Onderzoek

Bron: C2W10, 16 mei 2009