Veilig mensen klonen is onmogelijk. Epigenetische mechanismen zorgen voor onneembare barrières volgens MIT-hoogleraar Rudolf Jaenisch, die in april als NVBMB-spreker van het jaar een tour door Nederland maakte. Sex is niet ongestraft te omzeilen.

Klonen, kankeronderzoek en het gevecht tussen de genen van de moeder en de vader in de baarmoeder. Op het eerste gezicht lijken deze onderzoeksvelden niet zoveel met elkaar te maken te hebben. Toch is prof. Rudolf Jaenisch als epigenetica-expert al jaren van al deze markten thuis. Epigenetische factoren veranderen niet het DNA zelf, maar wel wat een cel er mee kan doen. Jaenisch hield hier onlangs als spreker van het jaar in Nijmegen een lezing over voor de Nederlandse Vereniging voor Biochemie en Moleculaire Biologie (NVBMB), wiens vorige spreker van het jaar een paar maanden later de Nobelprijs won.

De hoogleraar van het Whitehead Institute for Biomedical Research kijkt vooral naar methylering. Verkeerde methylering van genen kan zowel leiden tot kreupele klonen als tot tumorvorming en baby’s die in de baarmoeder zo sterk willen groeien dat ze te veel van hun moeder eisen.

Cellen kunnen genen langdurig onleesbaar maken en dus uitschakelen door er een methylgroep aan te hangen: een belangrijk mechanisme om in elk celtype de goede genen aan- en uitschakelen. En dat is van levensbelang. Met dezelfde 35 duizend genen in hun gelederen moeten hartcellen zichzelf immers samentrekken, terwijl cellen in onze longen en neus slijm moeten maken. Levercellen breken juist toxische stoffen af en alleen bepaalde cellen in je oog zetten licht om in elektriciteit. Dit vereist dat in elk celtype een specifieke combinatie van genen actief is.

Ga je zo’n lichaamscel met zijn eigen afleesbare genen klonen, dan is dat vragen om problemen, is de overtuiging van de MIT-hoogleraar die al tientallen jaren werkzaam in de VS, maar oorspronkelijk afkomstig is uit Duitsland. In die gekloonde cel zijn allerlei voor de embryonale ontwikkeling broodnodige genen door methylering uitgeschakeld. Dat maakt reproductief klonen erg inefficiënt; niet meer dan één à twee procent van de embryo’s overleeft. De fouten zijn nauwelijks te herstellen zonder bevruchting, waarbij de epigenetische codes een herprogrammering ondergaan. Epigenetica vormt dan ook dé bottleneck bij het reproductief klonen van zoogdieren, stelt Jaenisch.

Ook in het kankeronderzoek speelt epigenetica inmiddels geen bijrol meer. Lang wilden kankeronderzoekers, waaronder veel genetici, er niets van weten dat een tumorsuppressorgen niet alleen niet door een genetische mutatie uitgeschakeld kan zijn, maar ook door DNA-methylering. “Tot zo’n vijf jaar geleden nam niemand het serieus, terwijl DNA-methylering juist voor kankeronderzoekers zo’n interessant verschijnsel is. Het is namelijk omkeerbaar en daarom een goed aangrijpingspunt voor medicijnen. Je hebt geen gentherapie nodig om een gen dat de vorming van tumorcellen onderdrukt weer te laten functioneren.”

Inmiddels pompen grote farmaceutische bedrijven veel geld in de zoektocht naar een medicijn dat er voor zorgt dat methylgroepen loslaten, weet Jaenisch. Een demethylerend medicijn is echter geen wondermiddel. “Bij het zoeken naar medicijnen is het de uitdaging om te voorkomen dat het veranderen van het methylatieniveau om de ene ziekte aan te pakken niet de veroorzaker van een andere ziekte wordt.” Juist het feit dat methylering zo’n wijdverspreid verschijnsel is in het lichaam maakt zowel klonen als het bestrijden van kanker zo lastig.

Waar gaat er nu precies mis bij het klonen van zoogdieren?

“Een embryo heeft zo’n zeventig genen die essentieel zijn om de embryonale ontwikkeling in goede banen te leiden. Wij hebben zelf naar elf hiervan gekeken. In slechts zestig procent van de gekloonde embryo’s kwamen ze alle elf tot expressie. Onze hypothese is dat de kans dat ze alle zeventig tot expressie komen nog veel kleiner is, waardoor de meeste klonen dood worden geboren. Muizen waar het ontwikkelingsgen Oct4 is uitgeknockt zijn bijvoorbeeld niet levensvatbaar.

Gezonde nakomelingen van klonen leveren het belangrijkste bewijs dat de problemen van de klonen allemaal omkeerbaar en dus epigenetisch zijn. Doorloopt de nakomeling van de kloon een normale bevruchtingscyclus, dan worden alle genen wel weer in de goede volgorde aan- en uitgeschakeld.

Eiwitten en RNA spelen waarschijnlijk een rol bij deze herprogrammering, maar hoe precies is nog niet zo duidelijk. Hier ligt nog een heel open veld.”

Lang is gespeculeerd dat een kloon niet lang zou leven vanwege afgesleten chromosomen met te korte telemoren. Ziet u dat probleem ook?

Nee, onderzoek bij klonen van muizen, koeien en schapen laat duidelijk zien dat die geen verkorte telomeren hebben. Er is één publicatie geweest over het schaap Dolly dat korte telomeren zou hebben, maar ik denk dat daarbij de onderzoeksgegevens verkeerd geïnterpreteerd zijn. Bij de telomeren ligt het probleem niet.

Welke fundamentele biologische barrière maakt het veilig klonen van mensen dan onmogelijk?

Bij een kloon die alleen een vader of een moeder heeft is het broodnodige onderscheid tussen het methyleringspatroon op de genen van de vader en de moeder verdwenen. Het gaat dan om de zogenaamde ingeprente genen waarvan óf het kopie van de moeder óf het kopie van de vader actief. Die inprentingen zijn tijdelijk; bij volwassenen zijn ze verdwenen. Van de ingeprente genen komt bij een pasgeboren kloon maar liefst de helft niet op de juiste manier tot expressie. Om de genen van vader en moeder verschillend te methyleren krijgt een eicel van nature voor de bevruchting een andere herprogrammeringsbehandeling dan een spermacel. Het lijkt me geen doen om dat bij klonen buiten het lichaam voor elkaar te krijgen. Dan moet je voor je een cel gaat klonen eerst de DNA-strengen van vader en moeder uit elkaar te trekken en apart behandelen.

Mannen zullen dus nooit overbodig worden?

Nee, want klonen verstoort het evenwicht tussen de actieve genen van de vader en de actieve genen van de moeder. De eicel waar de celkern van de gekloonde volwassen cel in terecht komt, heeft wel ingeprente genen meegekregen van moederskant, terwijl in de celkern zelf de inprenting verdwenen is van de voor embryonale ontwikkeling belangrijke genen. En dat levert een probleem op, want in de baarmoeder vindt normaal een strijd plaats tussen de genen van de vader die er bijvoorbeeld voor zorgen dat zijn kinderen genoeg voeding aan de moeder kunnen onttrekken en genen van de moeder die willen voorkomen dat ze teveel voeding moet afstaan.

Als de genen van moeder en vader even hard aan het touw trekken, ontstaat er een gezond evenwicht. Bij klonen zijn er geen ingeprente genen van de vader en ontstaat het gewenste evenwicht niet.

Is therapeutisch klonen, waarbij je alleen nieuwe lichaamscellen of organen maakt, ook onveilig?

Een cel die in een celkweek gaat delen vergeet waar hij vandaan komt en verliest zijn epigenetische geheugen. Het verschil tussen een gekloonde of een embryonale stamcel verdwijnt hierdoor. Ik zie daarom geen fundamentele biologische bezwaren tegen therapeutisch klonen. Er zijn wel veel voordelen. Het levert een onuitputtelijke bron van stamcellen om bijvoorbeeld hersencellen van te maken die bij transplantatie bij de patiënt geen afstotingsreacties veroorzaken.

Voorlopig moet je stamcellen wel buiten het lichaam laten differentiëren tot de gewenste celtypes. Ik vind het namelijk een slecht idee om stamcellen bij patiënten in te spuiten om schade in het lichaam te laten repareren, bijvoorbeeld na een hartaanval. Het risico op tumorvorming is dan te groot en er is nog geen goede wetenschappelijke onderbouwing dat het überhaupt werkt. We hebben van gentherapie geleerd dat je eerst goed moet weten wat er aan de hand is voor je met een nieuwe therapie begint.

Ziet u ethische bezwaren tegen therapeutisch klonen?

Sommigen vinden dat je een leven doodt als je een embryonale cel haalt uit een gekloonde cel die uitgegroeid is tot het blastocyt-stadium, maar uit een gekloonde embryo kan geen normale gezonde baby ontstaan. In mijn ogen is het in alle stadia min of meer al dood en vernietig je dus geen leven als je stamcellen van een gekloond embryo gebruikt.

Toch kijkt het grote publiek daar anders tegenaan. In een Amerikaanse enquête gaf twee op de drie mensen aan geen bezwaar te hebben tegen het gebruik van restembryo’s van ivf-behandelingen voor therapeutisch klonen. Als mensen dat goed vinden, dan vind ik dat er biologisch gezien ook geen bezwaar is tegen het gebruik van gekloonde embryo’s. Toch was juist twee op de drie mensen tegenstander bij het gebruik van gekloonde embryo’s.

U heeft ook kankercellen gekloond?

We wilden weten of kwaadaardige cellen om te vormen zijn tot gezonde cellen en het bleek dat alle celtypes gewoon ontstonden als je een kankercel kloonde. Zelfs volwassen hersencellen zijn kloonbaar. De eicel waarin de volwassen cel terecht komt bevat factoren om de volwassen cel te herprogrammeren tot een stamcel.

Maakt de lobby voor therapeutisch klonen niet te grote beloftes?

Veel mensen maken inderdaad te veel beloftes. Dat we Alzheimer op deze manier kunnen genezen is erg onwaarschijnlijk. De hersenschade is zo alom aanwezig bij Alz­ heimerpatiënten. Bij Parkinson gaat het echter om hele specifieke cellen en dan zie ik wel mogelijkheden, maar absoluut nog niet in de eerstkomende jaren.

***Kader***

Feitelijk

Rudolf Jaenisch

Bekend als maker van eerste transgene muis.

Eerste experiment dat liet zien dat therapeutisch klonen in muizen genetische defecten kan verhelpen.

1996 Boehringer Mannheim Molecular Bioanalytics Prize

2002 Robert Koch Prize for Excellence in Scientific Achievement

Lid van de Amerikaanse National Academy of Sciences