Hiv is nog altijd niet te genezen, maar wel te onderdrukken als je levenslang remmers als tenofovir inneemt. Zeger Debyser, hoogleraar bij de afdeling moleculaire virologie en gentherapie van de KU Leuven, vindt dat onbevredigend. ‘Ik begrijp de hartenkreet van patiënten ‘Vind toch iets om het te genezen!’ maar al te goed’, zegt hij. ‘Maar het is gewoonweg enorm moeilijk. Een van de grootste moeilijkheden is dat hiv een DNA-virus is, wat betekent dat het zich inbouwt in ons genetisch materiaal. Dat maakt het al veel lastiger te raken dan RNA-virussen als hepatitis-C, waarvan we de infectie al wel kunnen genezen.’

Veel DNA-activiteit

Debyser kwam in 2010 wereldwijd in het nieuws met zijn ontdekking dat je een hiv-infectie kunt bestrijden door het hiv-integrase – dat zorgt voor inbouw van het virus in ons DNA – te blokkeren met door zijn groep ontworpen small molecules. Het was een nieuwe, hoopvolle benadering van hiv-bestrijding.

Dit voorjaar ontrafelden Debyser en zijn groep preciezer wat er gebeurt. Hij legt uit dat een stukje achtergrondinformatie over de rol van het eiwit LEDGF bij hiv-integratie onmisbaar is voor een goed begrip van zijn ontdekking. ‘LEDGF zoekt gebieden in het DNA met veel activiteit op. We weten nog niet precies waarom. Wel weten we dat het hiv-integrase bindt aan LEDGF en het als het ware gebruikt als gps om naar dit actieve DNA te worden geleid. Daar aangekomen bouwt het virus zich in. Heel vernuftig.’ De integratie van het virus in actief DNA zorgt ervoor dat ook het hiv-DNA actief wordt gerepliceerd.

Debysers small molecules, LEDGIN’s genaamd, blokkeren de binding van hiv-integrase aan LEDGF. ‘Daardoor kan het virus zich niet op zijn voorkeursplaatsen inbouwen en gaat het ronddwalen in de cel’, vervolgt Debyser. De laatste resultaten laten zien dat hiv uiteindelijk op andere plaatsen in het DNA integreert, waar geen activiteit is. Het virus is dan niet eens ‘slapend’, maar in feite permanent inactief. Debyser: ‘Dat is de unieke belofte van LEDGIN’s: het biedt mogelijk perspectief op genezing van hiv.’

‘Het virus gaat dan ronddwalen in de cel’

Het is een geheel nieuwe benadering van hiv-bestrijding. En die is hard nodig, want de wereldwijde aanpak van aids met medicatie die gewoonlijk hiv onderdrukt, blijkt in Afrika aan kracht te verliezen. Het virus begint resistentie op te bouwen, constateerde arts-onderzoeker Raph Hamers van het AMC en het Amsterdam Institute for Global Health en Development begin dit jaar in The Lancet Infectious Diseases.

Basisingrediënt

Samen met tientallen collega’s van de zogeheten TenoRes Study Group analyseerde Hamers klinische hiv-data in 36 landen. Maar liefst een op de vijf Afrikaanse hiv-patiënten is niet meer te behandelen met tenofovir, het basisingrediënt van de meeste combinatiepillen die hiv remmen. In het lichaam van deze mensen manifesteert het virus zich moeiteloos. ‘Als we een nieuwe aidsepidemie willen voorkomen, dan moet er echt wat veranderen’, zegt Hamers telefonisch vanuit een kliniek in Tanzania.

Tenofovir is populair; het bevindt zich in maar liefst 70 % van de medicatie, zowel in Westerse landen als in Afrika. Naast tenofovirs lage prijs en makkelijke toedieningsmethode als pil, is het vooral een bijzonder effectief middel. Het is een zogeheten reverse-transcriptaseremmer: wanneer hiv zichzelf gaat repliceren en nucleotiden zoekt om in zijn nieuwe DNA-ketens in te bouwen, ziet het tenofovir aan voor het nucleotide adenosine. Maar in feite is het een giftige variant. Wanneer het reverse-transcriptase van hiv tenofovir eenmaal in de code van de nieuwe DNA-keten inbouwt, kan het eiwit geen nieuwe nucleotiden meer toevoegen en stopt het replicatie­proces.

Om te voorkomen dat hiv muteert en resistent wordt tegen tenofovir, wordt het medicijn altijd toegediend in combinatiepillen. Doorgaans zitten er twee remmers extra bij. Een uit dezelfde klasse en een die het replicatieproces op een ander target ontwricht, zoals de integraseremmer raltegravir. Hiv bereikt dus alleen volledige resistentie wanneer het op drie plekken tegelijk muteert. En de kans daarop is klein.

Therapie-ontrouw

Toch muteert het virus soms eerst op één plek en later op een andere. En dat gebeurt ook meer en meer, blijkt nu dus uit Hamers’ onderzoek. Hij denkt te weten hoe dat komt. ‘De grootste voorspeller van het succes van elk geneesmiddel is therapietrouw. In Afrika krijgen mensen hun pillen niet altijd op tijd binnen.’ En een dag of twee zonder de tenofovircocktail geeft hiv de kans om zich duizenden keren te repliceren. Daarbij is de kans op mutaties telkens groot en een patiënt met resistentie heb je dan zo.

Bijwerkingen zijn een andere oorzaak van therapie-ontrouw. Patiënten die tenofovir en andere aidsremmers slikken, ervaren weleens misselijkheid, vermoeidheid en diarree. Op de langere termijn komt daar zelfs nierfalen bij. Logisch dus dat niet iedereen elke dag de cocktail wil slikken.

‘Er bestaat wel een manier om bijwerkingen verder terug te dringen’, zegt Jan Balzarini, emeritus hoogleraar virologie aan de KU Leuven en tevens medeontdekker van tenofovir in de jaren negentig. ‘Je kunt de dosis verlagen, op voorwaarde dat de antivirale efficiëntie niet wordt aangetast. Het farmaceutisch bedrijf Gilead ontwikkelde een dergelijke variant van teno­fovir en bracht die november vorig jaar op de markt.’

Die variant heet tenofovir alafenamide en is een prodrug, aldus Balzarini. Die metaboliseert pas naar de actieve vorm van tenofovir wanneer hij in bepaalde weefseltypes zoals het lymfestelsel is opgenomen. ‘De dosis kan daardoor wel tien tot twintig keer lager zijn. Daarmee is de kans op bijwerkingen eveneens lager, zonder dat het middel aan effectiviteit inboet.’

Andere eiwitten

Maar nu naar schatting ruim een miljoen mensen in Afrika inmiddels een tenofo­vir-resistente hiv-stam dragen, moeten artsen toch ook gauw kunnen schakelen naar een vervanger, vindt Hamers. Geneesmiddelen op basis van LEDGIN’s zijn weliswaar zeer veelbelovend, maar nog niet beschikbaar voor de kliniek, beaamt Debyser. Maar het zijn de eerste antivirale middelen die wanneer toegediend tijdens een acute infectie, de ziekte ook zouden kunnen genezen. ‘We hebben aangetoond dat dit werkt in alle cellijnen en primaire cellen die we konden vinden. De volgende stap is tests in gehumaniseerde muizen, en daarna op patiënten. Dat gaat nog wel even duren.’

Andere nieuwe middelen staan wel in de startblokken, waaronder opnameremmers en maturatieremmers. Balzarini kan echter niet precies zeggen welke dat zijn: zijn onderzoekers werken samen met farmaceutische partners, en die moeten hun octrooiaanvraag nog indienen. ‘In grote lijnen kan ik het volgende erover zeggen’, vertelt Balzarini. ‘Elke aidsremmer blokkeert een bepaald hiv-eiwit tijdens het replicatieproces. Het is al bekend dat daarbij een stuk of twintig verschillende eiwitten betrokken zijn en elk eiwit is een mogelijk target. Tegen vijf daarvan bestaat al een middel; we zoeken dus iets voor de rest.’