In Japan is een organo-iridiumcomplex bedacht dat zó lomp is dat het een aromaat vrijwel alleen op de para-plek kan boryleren. Een selectiviteit waar de farmaceutische wetenschap op zat te wachten, blijkt uit een publicatie in JACS.

Zo’n aangehecht booratoom kun je achteraf gemakkelijk door iets anders vervangen, en borylering is in de organische chemie dan ook een populaire voorbereiding voor het monteren van een tweede zijgroep aan zo’n aromaat.

Als je daarbij geen aanvullende maatregelen neemt, krijg je gemiddeld twee meta-subsitituties op één para. Even voor de niet-organici: in een zesring die op één punt aan iets anders vast zit, is de para-positie het koolstofatoom recht tegenover dat ene punt. Meestal is die para-plek ongeveer even reactief als de twee meta-posities aan weerszijden, vandaar de 2:1-verhouding. De resterende twee ortho-posities doen echter niet mee omdat de reeds aanwezige zijgroep daar te dicht bij zit, en dus in de weg.

Het zou geen probleem zijn als je de meta- en para-varianten gemakkelijk van elkaar kon scheiden, maar daarvoor liggen ze qua fysisch-chemische eigenschappen meestal te dicht bij elkaar. Voor de medicinale werking, die vaak heel sterk met de fysieke vorm van een molecuul te maken heeft, maakt het des te meer uit. Vandaar dat er veel vraag is naar katalysatoren die para-selectief zijn. Maar de organo-iridiumkatalsyatoren die gewoonlijk worden gebruikt voor C-H boryleringen, zijn juist helemaal niet selectief.

Na anderhalf jaar zoeken heeft Yutaro Saito, een promovendus van Kenichiro Itami aan de universiteit van Nagoya, nu een ligand voor dat iridium gevonden dat zó volumineus is dat het ook niet goed bij de meta-posities kan komen. Het is een difosfine, omschreven als [Ir(cod)OH]₂/Xyl-MeO-BIPHEP. Volgens de persdienst van de universiteit doet het qua vorm denken aan een para-chute.

100 % selectief is het nieuwe ligand niet maar het verhoogt het para-gehalte van het product van 33 naar maximaal 91 procent, wat toch wel een spectaculaire verbetering mag heten. Als je het ligand nóg groter maakt gaat de selectiviteit weer achteruit, stelt Saito, wellicht omdat de para-plek dan óók een brug te ver wordt.

Als eerste demonstratie van de mogelijkheden heeft Itami vijf para-varianten gemaakt op caramiphen, een middel tegen de ziekte van Parkinson. Eerder is voorspeld dat het medicijn daar wellicht beter van zou kunnen worden, en dat kan nu voor het eerst uitgebreid worden getest.

bron: Nagoya University