Met een injecteerbare nano-immunotherapie kun je afstoting van donororganen tegengaan zonder het complete immuunsysteem van de patiënt te hoeven platleggen. Bij muizen werkt het alvast uitstekend, blijkt uit een publicatie in het tijdschrift Immunity.

Het onderzoek werd geleid door nanotechnoloog Willem Mulder, die zowel aan de Universiteit van Amsterdam als aan de TU Eindhoven is verbonden, Jordi Ochando van de Icahn School of Medicine at Mount Sinai (waar het onderzoek is gedaan), en de Nijmeegse immunoloog Mihai Netea.

De basis werd een aantal jaren geleden gelegd door Netea’s ontdekking dat niet alleen het adaptieve deel van het immuunsysteem kan leren specifieke indringers te herkennen. Ook het aangeboren immuunsysteem, waarvan werd aangenomen dat het willekeurig witte bloedcellen afstuurt op álle indringers, blijkt een soort geheugen te hebben en kan dus in principe worden getraind.

Al langer was bekend dat T-cellen van het adaptieve immuunsysteem verantwoordelijk zijn voor afstotingsreacties, maar dat het aangeboren immuunsysteem die T-cellen er eerst toe moet aanzetten. Daartoe stuurt het zogeheten macrofagen op het implantaat af. Door de chirurgische procedure raakt dat altijd een beetje beschadigd en scheidt dan onder meer de eiwitten vimentine en HMGB1 af, die door specifieke receptoren op de macrofagen worden opgepikt. Kennelijk werkt dit als een vorm van training die de macrofagen en de rest van het immuunsysteem permanent opzet tegen het implantaat, ook als dat allang is hersteld en die eiwitten niet meer afscheidt.

In de huidige praktijk gaat men de resulterende afstotingsreacties tegen door langdurig alle T-cellen te onderdrukken, met alle risico’s van dien. Onderdruk je in plaats daarvan de training van de macrofagen, dan verhelp je het afstotingsprobleem zonder aan die T-cellen te komen.

Dat is wat Mulder en collega’s nu hebben geprobeerd. Om T-cellen te lokken moeten macrofagen cytokine-eiwitten produceren. Die productie wordt geregeld door het eiwit mTOR (mammalian target of rapamycin) en dat kun je stoppen met (bijvoorbeeld) rapamycine.

Die rapamycine verpak je in nanobolletjes, die zichzelf assembleren uit fosfolipides en apolipoproteïne A-1 uit menselijk bloedplasma. Deze zogeheten mTORi-HDL-bolletjes (waarbij HDL staat voor high density lipoprotein) injecteer je in de bloedbaan. Zo belanden ze vanzelf in zowel het getransplanteerde orgaan als in het beenmerg, waar de macrofagen worden aangemaakt.

Je kunt de macrofagen verder verlammen door ook nog het signaaleiwit TRAF6 te blokkeren, met vergelijkbare TRAF6i-HDL-bolletjes.

Het is uitgeprobeerd bij muizen met een donorhart. Geef je die kort na de transplantatie drie keer een injectie met een mix van beide HDL’s, dan zie je honderd dagen later in driekwart van de gevallen nog geen afstotingsverschijnselen. Bij onbehandelde muizen gaat het steevast binnen tien dagen mis.

Ongetwijfeld zal de macrofagenblokkering de rest van het immuunsysteem verzwakken, maar het is tenminste tijdelijk.

bron: TU/e