Structuren ophelderen van eiwitten die betrokken zijn bij tropische ziektes, in de hoop er zo een medicijn tegen te vinden. Dat is het levenswerk van Wim Hol, hoogleraar structurele biologie in Seattle. ‘De biologie dendert maar door en de chemie moet er slim op inspringen.’

“Jullie zouden vaker buitenlanders moeten interviewen. Buitenlands perspectief is altijd heel gezond”, aldus biochemicus Wim Hol. Hol is geboren en getogen in Nederland, maar nu alweer vijftien jaar werkzaam aan de University of Washington. Veertig jaar geleden stortte hij zich als een van de eersten op de opheldering van eiwitstructuren met röntgenkristallografie. In 1979 leverde het hem de Gouden KNCV-medaille op.

Gaandeweg verschoof Hol zijn aandacht naar een specifiek toepassingsgebied, namelijk de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen aandoeningen als cholera, malaria, lepra, slaapziekte en kinder- en reizigersdiarree. Daar zijn vrijwel altijd eiwitten bij betrokken, en de kunst is om er eentje te vinden waar een medicijn vat op kan krijgen. Een van Hols grote voorbeelden is niet voor niets de Vlaming Paul Janssen, die daar een zeldzaam talent voor had.

Zelf is Hol intussen ook een internationaal erkende autoriteit op dit gebied, met honderden publicaties en ruim tienduizend citaties op zijn naam. Dit jaar kende de Universiteit Gent hem een eredoctoraat toe. En op 8 juni mocht hij de vijftigste verjaardag van NWO Chemische Wetenschappen opluisteren met zijn ‘Visie van een buitenlandse Nederlander’. “Chemie is alles en met chemie kan alles, en ook die fascinerende biologie is heel veel chemie”, zo luidde zijn boodschap.

In zijn lezing liet Hol zien hoe een choleratoxine ontsnapt uit een geïnfecteerde cel via een bizar apparaat, samengesteld uit vijftien verschillende eiwitten. Het nestelt zichzelf in het celmembraan en gaat telkens net lang genoeg open om het toxine door te laten. Van bijna al die eiwitten is de structuur inmiddels opgehelderd, maar het lukt nog niet om het mechanisme effectief te saboteren.

 

Je acht de kans op succes niet zo groot, maar je blijft er toch aan werken?

“Omdat cholera een ernstig probleem is, en kinderdiarree nog meer. Ik blijf hopen op een doorbraak. En wetenschappelijk gezien is het systeem zeldzaam interessant. Je wilt geen membraanporie open hebben, ik vermoed dat elk gat dodelijk kan zijn voor de cel. Je wilt ook geen onnodig ATP verbruiken. Die fantastisch precieze regulering van dat systeem, daar kan ik niet bij!”

 

Je hebt aan veel verschillende ziektes gewerkt. Hoe kies je je onderwerpen uit?

“Je pakt her en der een eiwit dat belangrijk zou kunnen zijn. Een medicijn moet een target kunnen pakken. Liefst selecteer je dus een eiwit dat groefjes heeft waar je iets in kunt stoppen. Zoals pyrimethamine, een middel tegen malaria. Dat molecuul heeft twee zesringen, dan weet je haast zeker dat het inwerkt op een eiwit met groeven waar die ringen in passen.

Of neem het griepmedicijn Relenza. Drie seconden nadat de structuur van het influenzavirus bekend was, hebben ze dat ontworpen. Ze hoefden maar twee moleculen te maken met neuraminidase als target, en een van die twee werd het medicijn. Een middelbare scholier had op het idee kunnen komen.

Aan de andere kant hebben we ook gewerkt aan een nieuw type lepra-eiwit, waarover we een mooi artikel in Science hebben geschreven. Dat had helemaal geen groeven. Via structure based design was er niets mee te doen, dus daar zijn we mee gestopt.”

 

Waarom heb je kristallografie gekozen als specialisme?

“Op de een of andere manier zag ik tijdens mijn studie al dat het wat werd, in een flits. Het had te maken met een artikel in Scientific American, uit 1964 of zo, over het onderzoek van Max Perutz naar hemoglobine. Dat vond ik fantastisch. Ik had geen verstand van medicijnen, maar ik stapte naar kristallograaf prof. Rieck in Eindhoven en ik zei: ‘Ik wil een eiwitstructuur ophelderen als afstudeerproject.’ Die man was metallurg, zoiets had hij nog nooit gedaan. Uiteindelijk mocht ik het met een eenvoudig stofje proberen. Maar ik wilde toen al heel belangrijke eiwitten doen.”

 

En vanwaar die tropische ziektes?

“In die tijd waren we in Nederland behoorlijk idealistisch. Ik had ook kunnen zoeken naar middelen tegen kanker, maar ik had het idee dat daar al zo veel mensen mee bezig waren. Kanker is ook een beetje een oudemensenziekte, terwijl er elke minuut drie kinderen dood gaan aan malaria. En op een gegeven moment word je helemaal gefascineerd door die parasieten, zie dat choleratoxine.”

 

Je bent gepromoveerd in Groningen, bij Jan Drenth, en je hebt daar nog een tijd gewerkt. Waarom ben je naar de VS gegaan?

“Ten eerste ben ik met een Amerikaanse vrouw getrouwd. En ten tweede is het altijd mijn visie geweest dat ik vriendjes moest zien te vinden, geïnteresseerde onderzoekers binnen organische en farmacologische vakgroepen. Mensen die van parasieten weten, van structuurbiologie, computational chemistry, et cetera. In Nederland was het moeilijk om zo’n groep bij elkaar te krijgen. Alleen Piet Borst werkte aan slaapziekte, en de malariagroepen waren niet echt bezig op eiwitniveau. In Seattle was begin jaren negentig een klein aantal groepen bezig met tropische ziekten. Dat is nu een mooie club geworden.”

 

Tijdens het NWO-jubileum vertelde je over de manier waarop ze de wetenschap organiseren in de VS. Erg bottom-up, met weinig regels van bovenaf. Hoe gaat dat in de praktijk?

“Ook in de VS is het de politiek die de geldpotten klaarzet. Maar daarna verdwijnt zij weer uit het vizier. Het zijn de onderzoekers die op basis van kwaliteit het geld mogen verdelen.

Je kunt bijvoorbeeld proberen bij de National Institutes of Health een programmaproject of een individueel project uit het vuur te slepen. Je mag daar drie keer per jaar een onderzoeksplan indienen. Dat komt terecht bij een study section van zo’n veertig mensen, die in twee dagen ongeveer honderd voorstellen beoordelen. In het eerste uur gooien ze de helft eruit, en van de rest moet ook nog twee derde worden geschrapt. Van tevoren is elk project door drie personen thuis bekeken. Ze vergelijken de scores en de hele commissie spreekt in een geheime stemming haar oordeel uit. Wie niet in de prijzen valt, mag nog twee keer terugkomen met hetzelfde idee. De mensen die je beoordelen, zijn eigenlijk gewoon je collega’s. Maar het gaat behoorlijk eerlijk. Als er iemand van de eigen universiteit moet worden beoordeeld, gaan ze de kamer uit.”

 

Maar ze zijn wel bikkelhard?

“Jawel, maar wanneer je een grant krijgt, laten ze je drie tot vijf jaar vrijwel met rust. Als je daarna maar met sprankelende resultaten komt. Bij MMV (Medicines for Malaria Venture, red.) in Genève nemen ze nog hardere beslissingen. Ze hebben een vrij groot portfolio, maar ze kunnen niet alles testen. Als je een grant krijgt moet je elk jaar naar Genève, en elk half jaar word je door hen bezocht. Na een jaar kan een project al gestopt worden, maar zelfs na tien jaar werk gaat een groot project soms nog voor de bijl. En die grants zijn niet eens zo groot. Maar de mogelijkheid om samen met ook industriële partners nieuwe medicijnen tegen superbelangrijke ziekten te creëren, is onweerstaanbaar aantrekkelijk voor vele chemici. Gelukkig.”

 

Hoe vind je dat het in Nederland gaat?

“Ik weet het niet precies, maar ik heb het idee dat er allerlei potjes zijn met allerlei regeltjes. Ik ben een heel multidisciplinair dier, dat zit in de aard van structuurbiologie ingebakken. Je kunt als onderzoeker niet tegelijk aan chemie én aan kristallografie én aan medicijnen testen én aan virtual screening doen. Daar moet je een team voor hebben. Het is enorm belangrijk dat onderzoekers toegespitste voorstellen schrijven voor één discipline, maar er moet ook volop de mogelijkheid worden gecreëerd om dwars door alle disciplines heen samenwerkende groepen de kans te geven. Het is absoluut essentieel dat constant van onderop ideeën worden aangedragen. Het lijkt wel of dat laatste in Nederland steeds minder bestaat. Verder is de hoeveelheid geld die zowel overheid als industrie aan wetenschappelijk onderzoek besteedt bedroevend laag geworden. De Vlamingen zijn veel slimmer. Nederland moet in tien jaar tijd het geld voor onderzoek verdriedubbelen.”

 

Kun je de Nederlandse chemici nog een goede raad geven?

“Ik zou ze op het hart willen drukken de medische kant op te zoeken. Medische toepassingen van scheikunde spreken mensen geweldig aan, en ze staan buiten elke kritiek. De biologie dendert maar door en de chemie moet er slim op inspringen.”