In de onderbuik hoopt Patricia Dankers een van de eerste biomedische toepassingen van supramoleculaire zelfassemblage te realiseren.

‘Het zou fantastisch zijn dat iets, wat in een reageerbuisje is begonnen, uiteindelijk in een patiënt terechtkomt’, stelt Patricia Dankers. Onlangs investeerde KWF Kankerbe­strijding zes ton in de supramoleculaire hydrogel van de Eindhovense hoogleraar, die cytostatica geleidelijk loslaat in de buikholte. In vitro werkt het al en Dankers kan het nu uittesten in ratten, als tussenstap naar klinische toepassing.

Dankers’ onderzoek begon zo’n vijftien jaar geleden, puur uit wetenschappelijke interesse. ‘Bert Meijers groep was bezig met supramoleculaire assemblages op basis van ureïdopyrimidinonverbindingen die zichzelf met waterstofbruggen bij elkaar houden’, legt Dankers uit. ‘Ze gebruikten organische oplosmiddelen, en ik wilde kijken of het ook in water kon.’ Dat lukte: maak het middendeel van de moleculen hydrofoob, en je voorkomt dat het water de zelfassemblage in de weg zit. Er vormen zich dimeren die zich stapelen tot vezels, die weer samenklitten tot de gewenste hydrogel.

De gel is vloeibaar bij toediening en stolt daarna

Buikvlies

Dankers is sterk geïnteresseerd in biomedische toepassingen. Ooit twijfelde ze tussen scheikunde en geneeskunde, en toen ze eenmaal chemicus was besloot ze tot een tweede promotie in een ziekenhuisomgeving. ‘Als je echt de brug wilt slaan tussen materialen, chemie en medische toepassingen is dat geen gek idee.’

In haar hydrogel wilde ze eerst therapeutische eiwitten verpakken voor beschadigde nieren. Vervolgens opperde een cardioloog om er medicijnen mee te doseren in de hartspier, via een katheter van 1 m lang. De oorspronkelijke hydrogel werd pas vloeibaar bij 60 °C, veel te hoog voor klinische toepassingen. Dat inspireerde haar tot een verbeterde versie die niet stolt bij lage temperatuur, maar bij lage pH. Tijdens de toediening houdt een buffer de gel vloeibaar, daarna niet meer.

En toen ontmoette Dankers Ignace de Hingh, oncologisch chirurg bij het Eindhovense Catharinaziekenhuis en expert op het gebied van kanker in het buikvlies. Die is vaak het gevolg van uitzaaiingen, die je chirurgisch nooit helemaal weg krijgt. De buikholte anderhalf uur spoelen met warme cytostatica laat de kanker minder snel terugkomen, maar die hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) is zeer belastend en beperkt effectief. Zou lang­durige, geleidelijke dosering vanuit een hydrogel de oplossing zijn? Zelf had Dankers ook al eens het buikvlies bestudeerd, als natuurlijk membraan bij peritoneale nierdialyse, dus kon ze zich er iets bij voorstellen.

Cholesterol

Eiwitten blijven vanzelf in de hydrofobe holtes van zo’n hydrogel hangen. Maar HIPEC werkt met kleine moleculen zoals mitomycine, die binnen één etmaal voor 90 % weglekken. Om dit af te remmen, koppelde Dankers aan dat mitomycine een cholesterolmolecuul, dat eveneens hydrofoob is. Met een korte, hydrofiele polyetheenglycolketen ertussen lost de combinatie nog enigszins in water op en komt mitomycine in vitro heel langzaam vrij. Als bonus lijkt de toxiciteit iets toe te nemen, omdat het cholesterol het door de celwand helpt.

De KWF-subsidie moet een reeks vervolgonderzoeken bekostigen, aldus Dankers. ‘Hoe krijg je het bijvoorbeeld in de buikholte? Injecteren? Sprayen? Moet je de hele buikholte vullen of alleen het buikvlies coaten? Hoeveel chemo moet de gel bevatten voor een optimale respons? Hoe snel degradeert die, in een omgeving die bekendstaat als vrij agressief?’ Ook is de huidige hydrogel chemisch te ingewikkeld om in grotere hoeveelheden te synthetiseren in een GMP-lab. Aan een versimpelde versie wordt gewerkt, laat Dankers doorschemeren.