Amsterdamse onderzoekers hebben een snelle en eenvoudige manier bedacht om tricyclische peptides te maken. Dat biedt perspectieven voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, blijkt uit een hot paper in Angewandte Chemie.

Zoals de naam al zegt bestaat zo’n tricyclisch peptide uit drie gesloten lussen van aan elkaar gebreide aminozuren. In de natuur kom je zulke complexe constructies vrij zelden tegen. Maar vancomycine, een straf antibioticum dat alleen wordt gebruikt als niets anders meer helpt, is wel degelijk een natuurlijk tricyclisch peptide.

Dat doet vermoeden dat er méér tricyclische peptides moeten bestaan die als antibioticum werken, of als geneesmiddel tegen andere aandoeningen. Zolang je geen idee hebt welke dat zijn, zit er niets anders op dan zo veel mogelijk verschillende varianten synthetiseren en in petrischaaltjes uittesten tot je toevallig iets in handen hebt dat werkt. Maar tot nu toe was de synthese daar veel te complex voor. Dus beperkt de biomedische wereld zich noodgedwongen tot experimenten met mono- en bicyclische peptides.

Samen met bijzonder hoogleraar Peter Timmerman, cto van peptideproducent Pepscan in Lelystad, hebben UvA-onderzoekers Gaston Richelle en Jan van Maarseveen nu een eenpotsreactie ontwikkeld die tricyclische peptides maakt van simpele, lineaire aminozuurketens. Dat kost zo weinig moeite dat het voor het eerst haalbaar wordt om een uitgebreide bibliotheek van cyclische tripeptides op te bouwen.

Daartoe laten ze de keten reageren met een molecuul met vier functionele groepen. Twee daarvan binden zich elk aan een eindpunt, zodat je een cyclische verbinding krijgt. Vervolgens binden de andere twee zich aan aminozuren die ergens anders in de keten zitten., zodat je drie lussen krijgt in plaats van één.

Chemisch gezien kan dit ongetwijfeld op verschillende manieren. Richelle koos voor een combinatie van kopergekatalyseerde klikchemie en CLIPS (chemical linkage of peptides onto scaffolds), een door Pepscan ontwikkelde techniek om eiwitketens minder flexibel te maken.

CLIPS werkt uitsluitend met zwavelhoudende aminozuren, en daarvoor zet je dus cysteïnes aan beide uiteinden van je peptideketen. De hier gebruikte vorm van klikchemie koppelt een alkyn aan een azide. Dat laatste monteer je in de keten door het natuurlijke aminozuur alanine op twee plekken te vervangen door azidohomoalanine, de alkynen zet je aan het verbindende molecuul.

Maak je dat laatste molecuul flexibel genoeg, zodat het alle aanhechtingspunten gemakkelijk kan bereiken, dan blijkt de reactie tamelijk zuivere tricyclische peptides op te leveren met heel weinig ongewenste nevenproducten. Daarbij lijkt het niet uit te maken welke natuurlijke aminozuren je in de rest van de keten verwerkt, zolang het maar geen cysteïne of het eveneens zwavelhoudende methionine is. Hoe lang de lussen mogen zijn is nog onduidelijk; in de publicatie zaten er één tot vijf bouwstenen in elke lus, maar vermoedelijk kunnen er nog wel wat meer aminozuren tussen. Dat maakt het aantal mogelijkheden enorm groot.

Bovendien merken de auteurs op dat het achteraf beter lijkt te zijn om de cysteïnes en de azidohomoalanines onderling te verwisselen. Er is dus nog genoeg te doen.

bron: UvA