Nederlandse onderzoekers beginnen te vermoeden waarom de klinische tests met BIA 10-2474 zijn uitgelopen op een drama. De selectiviteit van dit kandidaatgeneesmiddel valt vies tegen, schrijven ze in Science.

Het drama speelde zich in januari 2016 af in het Franse Rennes. In opdracht van het Portugese farmaconcern Bial werd BIA 10-2474, een experimenteel middel tegen symptomen van de ziekte van Parkinson, uitgetest op gezonde vrijwilligers. Van de zes die de hoogste dosis kregen belandden er vijf in het ziekenhuis met ernstige neurologische klachten; één van hen overleefde het niet.

Achteraf bleek wel het nodige aan te merken op de opzet van de test, maar echt grove fouten zijn voor zover bekend niet gemaakt. En aan het werkingsprincipe van BIA 10-2474 kon het eigenlijk ook niet liggen. De stof bindt zich aan FAAH (fatty acid amide hydrolase), een aan celmembranen gebonden serinehydrolase-enzym dat onder meer anandamide afbreekt. Er zijn al meer van die FAAH-inhibitoren klinisch getest en met de veiligheid daarvan was niets mis - dat ze niet hielpen is een ander verhaal.

Onder leiding van Mario van der Stelt (Universiteit Leiden) en Steven Kushner (ErasmusMC) hebben vier promovendi nu uitgezocht met welke eiwitten BIA 10-2474 nog meer bindt. Daarbij richtten ze zich primair op ándere serinehydrolases, waarvan het menselijk proteoom er ongeveer tweehonderd bevat. Het serine in de naam slaat op de nucleofiele bouwsteen in de aminozuurketen die het eigenlijke werk doet. Het ligt voor de hand dat de werking van FAAH-inhibitoren berust op covalente binding aan dat serine, en chemisch maakt het dan niet uit in welk enzym dat serine zit - de selectiviteit hangt puur af van de vraag of de inhibitor de juiste vorm heeft om bij dat serine in de buurt te komen.

De promovendi hebben dus drie moleculen gesynthetiseerd: BIA 10-2474, het chemisch licht gewijzigde afbraakproduct BIA 10-2639, en een andere FAAH-inhibitor genaamd PF04457845 die eerder zonder problemen door de eerste fase van de klinische tests kwam. Die drie testten ze uit met activity-based protein profiling (ABPP), een proteomicstechniek waarbij je met specifieke labels (in dit geval fluorfosfonaten) nagaat in hoeverre een complete klasse enzymen actief is.

Er kwam uit dat de geteste moleculen inderdaad alledrie prima FAAH-inhibitoren zijn. Het verschil is dat PF04457845 maar één ander serinehydrolase effectief bindt, namelijk FAAH2. BIA 10-2474 daarentegen bindt er een hele reeks. Die serinehydrolases zijn vooral betrokken bij het vetmetabolisme en bekend is dat ze behoorlijk actief zijn in menselijk hersenweefsel - uitgerekend FAAH2 is wat dat laatste betreft een uitzondering. Inderdaad heeft BIA 10-2474 een veel groter effect op de vethuishouding in een menselijk hersencelkweekje dan PF04457845.

Opvallend is ook dat BIA 10-2474 veel sterker inwerkt op zo’n celkweekje dan op losse enzymen in vitro, wellicht omdat het zich in de cellen ophoopt.

Uit het onderzoek valt niet te halen welke interactie tussen enzym en BIA 10-2474 nu precies zorgt voor de neurotoxiciteit. Het kan zelfs nog zijn dat serinehydrolases er uiteindelijk niets mee te maken hebben en dat BIA 10-2474 ook nog een heel ander type enzym bindt. Maar achteraf gezien kun je jezelf gerust afvragen of het wel een goed idee was om een inhibitor met zó veel theoretische bijwerkingen überhaupt op mensen te testen - en of het niet slimmer was geweest dit onderzoek een paar jaar eerder te doen.

bron: Science