Om β-lactonen te maken blijkt de natuur een aangepast thioesterase-enzym te gebruiken. Nu we dat weten kunnen we zulke β-lactonen pas echt goed gaan inzetten als geneesmiddelen, denken Timothy Wencewicz en collega’s van Washington University in St. Louis.

Zo’n β-lacton is opgebouwd rond een vierring met twee C’s, één C=O en een O. Net zoiets dus als een β-lactam, met een N op de plek van die laatste O, waarvan penicilline het bekendste voorbeeld is. Voor beide vierringen geldt dat ze sterk onder spanning staan, waardoor ze lastig zijn te synthetiseren - één van de redenen dat je de productie van penicilline zelfs op industriële schaal beter kunt overlaten aan schimmels: hoe die het doen is bekend, en het blijkt te moeilijk om na te bootsen.

Hoe β-lactonen ontstaan was tot nu toe niet bekend. Maar in Nature Chemical Biology beschrijft Wencewicz nu hoe het werkt bij obafluorine (afgekort Obi, zie de afbeelding), een product van de bodembacterie Pseudomonas fluorescens ATCC 39502. Het ontstaat uit 2,3-dihydroxybenzoëzuur en (R)-β-hydroxy-p-nitro-L-homofenylalanine; dat laatste is een aminozuur dat via een amidebinding aan de andere component wordt gekoppeld, zodat je Obi met een beetje goede wil kunt omschrijven als een peptide.

De eindassemblage blijkt te worden gedaan door een zogeheten niet-ribosomaal peptidesynthetase (NRPS), een cluster van enzymen die elk een stapje van het proces voor hun rekening nemen. En het laatste enzym in die keten blijkt een thioesterase te zijn dat de β-lactonring sluit als onderdeel van de procedure om Obi uit het NRPS te lossen. Een cysteïnebouwsteen op plaats 1141 in de aminozuurketen van het thioesterase speelt daarbij de katalytische hoofdrol.

Nu eenmaal bekend is hoe dit NRPS er uit hoort te zien en welke genen er voor coderen, moet het ook mogelijk zijn die genen over te zetten in een ándere bacterie die zo de productie van β-lactonen kan overnemen op industriële schaal. Wencewicz en collega’s zijn trouwens ook al bezig om bekende genomen van andere bacteriën te doorzoeken, in de hoop dat daar vergelijkbare doch betere β-lactonproductiemechanismes in blijken te zitten.

bron: Washington University in St. Louis