Met ionmobiliteitsspectrometrie kun je in vitro precies zien welke ‘kleine’ moleculen zich aan amyloïde-precursoreiwit binden en dus mogelijk werkzaam zijn tegen ziektes als alzheimer en diabetes type 2. Zo’n gereedschapje hadden we nog niet, schrijven Alison Ashcroft en collega’s van de University of Leeds in Nature Chemistry.

Het probleem met zulke percursoreiwitten is dat ze zich niet netjes vouwen en dus geen goed gedefinieerde 3D-structuur hebben. Je kunt dus ook niet via computersimulaties voorspellen of een ander molecuul daar precies op past. In vitro uitproberen is de enige optie, maar tot nu toe moest dat via assays met kleurstoffen waarbij je nooit zeker wist wat je nu precies aan het meten was.

Met elektrospray-ionisatie-ionmobiliteitsspectrometrie als scheidingstechniek gevolgd door massaspectrometrie voor de detectie (ESI-IMS-MS dus) kun je volgens Ashcroft wél zien of zo’n molecuul zich wel of niet aan het precursoreiwit bindt. Je kunt ook zien of het specifiek aan één plek bindt of gewoon willekeurig ergens op zo’n eiwit gaat zitten; in het laatste geval kun je het óók meteen afschrijven als kandidaatmedicijn. Bovendien heeft de methode minder dan een minuut per monster nodig, en leent ze ze dus voor high-throughputtoepassingen.

Je blijkt zelfs een stuk of vijf moleculen tegelijk te kunnen testen. Zolang hun molecuulmassa’s niet al te dicht bij elkaar liggen, kun je uit de massa’s van de door de MS gedetecteerde fragmenten prima afleiden welke zich aan het eiwit hebben gehecht en welke niet. Op die manier ben je dus nóg veel sneller door je stoffenbibliotheek heen; Ashcroft spreekt van 5.000 verschillende moleculen per dag.

Het is uitgeprobeerd met amyloïde bèta 1-40, dat met alzheimer te maken heeft, en met amyline (hIAPP) dat met diabetes type 2 wordt geassocieerd. Voor dat laatste eiwit werd meteen al een verbinding gevonden die het stabiliseert; mogelijk kan daar dus een medicijn tegen diabetes type 2 uit voortkomen.

bron: Nature Chemistry