Dankzij cryo-elektronenmicroscopie is nu duidelijk waarom tumoren maar één membraaneiwit nodg hebben om allerlei soorten chemotherapie kunnen lozen. En dus ook hoe je chemo kunt ontwerpen waar dat eiwit geen raad mee weet, schrijven onderzoekers van Rockefeller University in het tijdschrift Cell.

Het multidrug resistance protein MRP1 blijkt uit twee delen te bestaan die moleculen letterlijk in de tang nemen. Die delen zijn ten eerste zeer flexibel zodat de vorm van de vangst er niet zo toe doet. Ten tweede binden ze die vangst elk op een eigen manier. Veel van de ‘vangbare’ moleculen lijken van een afstandje absoluut niet op elkaar maar als je goed kijkt, hebben ze voor elke helft een passend structuurelement. Er zijn er ook die dat van zichzelf niet hebben maar er een tweede molecuul voor kunnen binden.

Als dat eenmaal is gebeurd, trekt het eiwit zich samen en knijpt het de vangst aan de buitenkant van het celmembraan naar buiten.

MRP1 komt niet alleen in tumoren voor. Ook bij gezonde cellen sluist het moleculen naar buiten, en bekend is dat het deel uitmaakt van de bloed-hersenbarrière. De associatie met resistentie dateert uit 1992, toen chemo-resistente longkankercellen werden ontdekt die veel meer MRP aanmaakten dan normaal. Sindsdien is ontdekt dat het niet alleen chemo maar bijvoorbeeld ook opiaten, antidepressiva en antibiotica vroegtijdig onschadelijk maakt. Dat gebeurt min of meer per ongeluk: het eiwit pompt alles naar buiten dat binnen zijn eigen specificaties valt, en die specificaties zijn voor een eiwit verbazend ruim.

Hoe ze zo ruim kunnen zijn, was tot nu toe een raadsel. Het lukte namelijk niet om MRP1 te laten uitkristalliseren, zodat structuuropheldering via röntgendiffractie onmogelijk was. Met cryo-elektronenmicroscopie is het Jue Chen en collega’s nu toch gelukt om de 3D-vorm van MRP1-moleculen te bepalen met een resolutie van 3,5 Å, zowel los als met een typisch doelmolecuul (leukotrieen C4) in de tang.

Ze hopen dat op basis hiervan moleculen kunnen worden ontworpen die óf niet passen, óf MRP1 blokkeren zodat het niet meer aan de chemo toe komt.

bron: Rockefeller University