Lang werd gedacht dat het aangeboren immuunsysteem geen geheugen had. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat dit wél zo is. En dat vaccinaties er zowel een positieve als een negatieve invloed op kunnen uitoefenen.

Het is 2010 wanneer een onderzoeker in het lab van hoogleraar experimentele interne geneeskunde Mihai Netea in het Radboud UMC in Nijmegen onderzoek doet naar het effect van het BCG-vaccin – een verzwakte variant van de tuberkelbacterie die runderen infecteert – tegen tuberculose. In de helft van de labschaaltjes stelt ze bloedmonsters afkomstig van gevaccineerde vrijwilligers bloot aan de de tuberkelbacterie Mycobacterium tuberculosis, in de controleschaaltjes voegt ze in plaats daarvan de Candida-schimmel toe.

Op een zeker moment meldt de onderzoeker zich bij Netea. Er is waarschijnlijk iets misgegaan: de immuuncellen in het bloed waren na het BCG-vaccin niet alleen tegen de tuberkelbacterie beter bestand, maar ook tegen de schimmel. Dat kan toch niet? Het vaccin is daar immers niet tegen gericht? Ze doet het experiment over, maar er komt precies hetzelfde uit.

Netea besluit de literatuur in te duiken en stuit op een flink aantal studies waarin het effect van BCG op meer ziekteverwekkers was beschreven, van malaria tot listeria en griep. In 2011 publiceert hij met twee collega’s een eerste artikel over het fenomeen in Cell Host Microbe; ‘getrainde immuniteit’ noemen ze het daarin.

Netea en anderen ontdekten de afgelopen tien jaar dat BCG bepaalde witte bloedcellen van het aangeboren immuunsysteem, monocyten, triggert om actiever te worden. Deze monocyten kunnen transformeren in macrofagen, die ongewenste indringers opslokken. Die veranderingen worden deels bewerkstelligd door epigenetische veranderingen: genen die zijn betrokken bij het metabolisme van deze cellen worden aangeschakeld of op een hogere stand gezet.

Deze verhoogde staat van paraatheid treedt niet alleen op bij monocyten in het bloed, maar ook in het beenmerg, dat deze cellen produceert en klaarzet om in actie te komen. Hierdoor kan het effect maanden aanhouden. ‘En we toonden ook aan dat die verhoogde activiteit leidt tot meer bescherming’, zegt Netea. ‘Na het geven van het gelekoorts-vaccin, dat ook een levend, verzwakt virus bevat, zijn er in de gevaccineerde groep vijf dagen later minder virusdeeltjes in het bloed aanwezig.’

Observaties in de praktijk

De ontdekking van dit geheugen van het aangeboren immuunsysteem was destijds behoorlijk opzienbarend. Dit stond er tot dan toe namelijk in de studieboeken: onze afweer bestaat uit het aangeboren immuunsysteem, wat snel en tamelijk aspecifiek losgaat op alles wat lichaamsvreemd is en zo 99 % van de infecties afhandelt, en het aangeleerde immuunsysteem, dat bij een eerste besmetting geheugencellen maakt die er bij een tweede besmetting voor zorgen dat de indringer veel sneller wordt opgeruimd. Dit is het mechanisme waarvan vaccins gebruikmaken.

‘Waarschijnlijk spelen er meer mechanismes dan alleen de epigenetische veranderingen’, zegt Tobias Kollmann, een arts gespecialiseerd in kinderinfectieziektes aan het Telethon Kids Institute in Perth (Australië). Op een congres in februari presenteerde hij resultaten waaruit blijkt dat vaccinaties zoals BCG bij pasgeboren kinderen emergency granulopoiesis kunnen opwekken, een proces waarbij in korte tijd meer neutrofielen – een ander type cel van het aangeboren immuunsysteem – vrijkomen. Die verlagen daardoor de hoeveelheid bacteriële infecties en daarmee de kans op bloedvergiftiging. ‘Dit proces duurt slechts een week vanaf het moment van vaccinatie’, zegt Kollmann. ‘Maar omdat het effect zo sterk is, maakt het daarmee al een groot verschil.’

De bevindingen van Netea en anderen sluiten aan bij observaties in de praktijk. Twee Deense onderzoekers, Peter Aaby en Christine Stabell Benn, doen al tientallen jaren onderzoek naar de aspecifieke effecten van vaccinaties in het West-Afrikaanse land Guinee-Bissau. Zij keken daarbij naar de sterfte in de periode na vaccinaties en kwamen tot deze hypothese: levende vaccins, zoals BCG en het mazelenvaccin, verhogen de weerstand tegen andere ziekteverwekkers en verlagen het totale aantal infecties daarmee tot wel 70 %; dode vaccins of vaccins met slechts stukjes van de ziekteverwekker verlagen die juist, waardoor het aantal infecties stijgt.

De belangrijkste hiervan is het vaccin tegen kinkhoest, in ontwikkelingslanden meestal tegelijk gegeven met die tegen tetanus en difterie. ‘Wij pleiten er daarom voor om standaard na het kinkhoestvaccin een ander, levend vaccin te geven, bijvoorbeeld dat tegen de mazelen, om zo het immuunverzwakkende effect op te heffen’, zegt Stabell Benn.

Kunstmatig onderscheid

Netea is nog niet helemaal overtuigd van de schadelijke effecten van het kinkhoestvaccin en van die strakke tweedeling in levend- gunstig en niet-levend-ongunstig. ‘Dat onderscheid is kunstmatig. Het maakt nogal uit hoe een vaccin niet-levend is gemaakt. Het gaat waarschijnlijk om het soort stimulus, afhankelijk van de moleculen die het immuunsysteem triggeren.’

Het aanzwengelen van het aangeboren immuunsysteem klinkt positief, maar zou ook negatieve effecten kunnen hebben. Het zou in theorie kunnen bijdragen aan chronische ontstekingen die het gevolg zijn van een overactief immuunsysteem, zo dacht een andere onderzoeker in het Radboud UMC kort na de eerste publicatie, hoogleraar vasculaire geneeskunde Niels Riksen. Het immuunsysteem, zo was de jaren daarvoor bekend geworden, speelt een rol bij een ziektebeeld dat hem bezighield, namelijk slagaderverkalking.

Op het project dat hieruit volgde ging promovenda Siroon Bekkering aan de slag. Bekkering noemt de centrale onderzoeksvraag: ’Als een bacterie het geheugen van het aangeboren immuunsysteem kan aanzwengelen, kan een molecuul als cholesterol het dan ook? En zo ja, onder welke omstandigheden? En zou dit mede kunnen verklaren waarom sommige mensen wel en andere geen slagaderverkalking krijgen?’

In het lab stelde ze witte bloedcellen van gezonde vrijwilligers bloot aan cholesterolbevattende deeltjes en ontdekte dat dit, enkele dagen later, een versterkte immuunreactie gaf op bacteriën. ‘Inmiddels weten we dat er een heleboel deeltjes zijn die geassocieerd zijn met hart- en vaatziektes die het aangeboren systeem aanwakkeren, waardoor de witte bloedcellen actiever reageren en daardoor nog meer hart en vaatziekten kunnen veroorzaken’, zegt Bekkering.

Naar aanleiding van deze onderzoekslijn bekroop Netea de vrees dat mensen bij wie op korte termijn met bijvoorbeeld BCG de kans op infecties verlaagd wordt, op lange termijn een verhoogde kans op slagaderverkalking krijgen. ‘Maar dat blijkt gelukkig niet het geval’, concludeert hij. Het omgekeerde lijkt zelfs mogelijk: Amerikaanse onderzoekers lieten in Diabetes zien dat het BCG-vaccin effectief lijkt te zijn tegen type 1 diabetes, een autoimmuunziekte. Het lijkt erop dat het vaccin bepaalde regulerende immuuncellen activeert die de afweer weer in balans brengen.

De komende jaren hoopt Netea te gaan begrijpen welke specifieke moleculen centraal staan bij het aanzwengelen of in slaap sussen van het aangeboren immuunsysteem, zowel voor de bestrijding van infectieziekten als ontstekingsprocessen bij onder meer slagaderverkalking. In levende vaccins zitten die moleculen op het oppervlak van de verzwakte ziekteverwekker, in niet-levende zijn dit vaak toegevoegde adjuvantia. Hij weet inmiddels al dat betaglucaan, aanwezig in de celwanden van veel bacteriën, hetzelfde effect geeft als het hele BCG-vaccin en dat LPS, een ander molecuul in bacteriecelwanden, juist tolerantie lijkt op te wekken.

Dat biedt inzichten voor het eventueel aanpassen van bestaande vaccins en opent de weg naar gerichte toediening van losse adjuvantia, bijvoorbeeld in de vorm van nanovetbolletjes. ‘Het adjuvant is in elk geval zeer bepalend voor hoe het aangeboren afweersysteem wordt geactiveerd’, zegt Netea.