Baanbrekend onderzoek naar designer-enzymen kan prullenmand in

De computergegenereerde enzymontwerpen van de Amerikaanse onderzoeker Homme Hellinga liggen opnieuw onder vuur. Ze werken niet, stelt een van z’n voormalige postdocs die heeft geprobeerd de experimenten te reproduceren.

Hellinga (Duke University Medical Center, North Carolina) vergaarde roem met experimenten waarbij hij kunstmatige enzymen in elkaar zette die daadwerkelijk kleine moleculen konden binden. Voor het ontwerp gebruikte hij een computeralgoritme genaamd Dezymer.

De publicaties werden beschouwd als een mijlpaal: voor het eerst was aangetoond dat je daadwerkelijk enzymen op de computer kon ontwerpen. Het leverde Hellinga onder meer een paar miljoen dollar van de National Institutes of Health op als extra onderzoeksbudget.

Maar vorig jaar moest Hellinga twee publicaties in Science en in het Journal of Molecular Biology intrekken nadat collega-wetenschappers er gehakt van hadden gemaakt. Als officiële reden werd verontreiniging van de monsters opgegeven, maar velen kunnen moeilijk geloven dat een gerenommeerd lab zo’n stomme fout maakt.

De nu gerezen bezwaren betreffen twee andere publicaties in Nature en in PNAS. In laatstgenoemd tijdschrift meldt ex-postdoc Birte Höcker, die inmiddels werkt bij het Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie in het Duitse Tübingen, deze week dat ze vijf van de door Hellinga voorgestelde eiwitten heeft nagemaakt. Resultaat: kleine moleculen binden doen ze geen van allen. Bovendien waren ze allevijf uiterst instabiel, eentje zelfs zo erg dat het onmogelijk bleek om er verdere proeven mee te doen.

Via röntgenkristallografie is het nog wel gelukt om de 3D-structuur van een van de andere eiwitten te achterhalen. Die kwam inderdaad overeen met de serotoninebinder die Hellinga indertijd schetste. Maar zoals gezegd: serotonine binden deed-ie niet.

Höcker denkt dat het kan liggen aan de manier waarop Hellinga vaststelde dat er wél binding optrad. Dat deed hij indirect, door een fluorofoor in de eiwitten in te bouwen die een signaal gaf wanner het geheel van vorm veranderde. Achteraf reageerde dat fluorofoor wellicht ook op andere dingen dan het binden van een klein molecuul.

Zelf denkt Hellinga dat het verschil ook in de gebruikte eiwitconcentraties kan zitten.

Maar Loren Looger, indertijd een van zijn co-auteurs, stelt achteraf dat die instabiliteit ook toen al een probleem was. Hij heeft de Nature-redactie laten weten dat er toen al een hoop experimenten zijn mislukt , maar dat ze die negatieve resultaten nooit hebben gepubliceerd: “Dat is volkomen normaal in de wetenschap.”

Dat Hellinga bekend staat als een onuitstaanbare vent en dat hij bij de eerste terugtrekkingen tevergeefs heeft geprobeerd om de schuld in de schoenen van een voormalige promovenda te schuiven, helpt ook niet echt.

bron: naturenews