Een gen genaamd SRD5A3 blijkt essentieel te zijn voor de aansturing van de eiwitglycosylering. Een heel assortiment aan erfelijke aandoeningen is toe te schrijven aan defecten aan het gen dat codeert voor dit eiwit, zo meldden Nijmeegse en Californische onderzoekers onlangs in het tijdschrift Cell.

SRD5A3 staat voor ‘steroïde 5a-reductase type 3’. Tot nu toe werd dan ook aangenomen dat het een rol speelde bij de aanmaak van steroïden. Het ziet er nu echter naar uit dat het qua aminozuurvolgorde wel lijkt op een steroïdereductase , maar dat het in werkelijkheid een polyprenolreductase is. En daarmee de ontbrekende schakel in de zogeheten dolicholcyclus waar tientallen jaren vergeefs naar is gezocht.

Die dolicholcyclus speelt zich af in het endoplasmatisch reticulum. Dolichol, een lipide, werkt daar als een soort drager voor oligosacchariden. Die moeten uiteindelijk aan bepaalde asparagine-bouwstenen van een vers geproduceerd eiwit worden gehangen om dat eiwit echt áf te maken.

Duidelijk was al dat dat dolichol wordt gevormd uit polyprenol, en dat die laatste stap kennelijk snelheidsbepalend is voor het gehele proces. Ook was duidelijk dat gebrek aan dolichol (en dardoor gebrekkige glycosylering) kan leiden tot een hele serie defecten aan (vooral) de ogen, de huid en de hersenen.

Vergelijking van de genen van een aantal families waarin deze afwijkingen voorkomen, heeft nu dus aan het licht gebracht dat de fout in het SRD5A3-gen zit, althans in sommige gevallen. Bij muizen blijkt het ook zo te werken en zelfs bij gistcellen is een gen gevonden, genaamd DFG10 dat er sterk op lijkt en dezelfde functie lijkt te hebben. Vermoed wordt dat hetzelfde geldt voor álle eukaryoten.

Dragers van de mutatie maken intussen wel degelijk dolichol aan. De onderzoekers denken dan ook dat er nóg een natuurlijke dolichol-syntheseroute moet bestaan, die tot nu toe volledig onbekend is. Kennelijk is de capaciteit van die tweede route net iets te beperkt om op z’n eentje aan de behoefte te voldoen als SRD5A3 is uitgeschakeld. Het embryo komt dan soms nog wel levend ter wereld maar de ontwikkeling van met name de ‘moeilijke’ organen verloopt niet optimaal.

bron: UMC St. Radboud, met dank aan Dirk Lefeber