Met massaspectrometrie kun je gedetailleerd in beeld krijgen wat er mankeert aan iemands eiwitglycosylering. Het heeft al een aantal patiëntjes afgeholpen van de symptomen van een tot voor kort onbegrepen erfelijke aandoening, zo blijkt uit een Nederlands-Duitse publicatie in het New England Journal of Medicine.

Volgens co-auteur Dirk Lefeber, van het Radboud UMC in Nijmegen, is het al bijzonder dat er überhaupt MS-spectra worden afgedrukt in een klinisch toptijdschrift.

Die glycosylering houdt in dat eiwitten vlak na hun synthese worden voorzien van suikerketens, die aan één of meer asparaginebouwstenen komen te hangen. In de praktijk wordt eerst een vrij simpel oligosaccharide (glycaan) gemonteerd, dat verderop wordt gemodificeerd met andere suikers. Als een genetische mutatie een van de verantwoordelijke enzymen verknoeit, kan één van beide processen gaan haperen.

Recent werden echter enkele patiënten ontdekt met een mix van symptomen die deed vermoeden dat beide processen tegelijk waren verstoord. Onder die symptomen zijn groeistoornissen, spierzwakte, hartproblemen en een gespleten huig; aan dat laatste kun je het vaak meteen zien maar niet bij alle patiënten.

Een DNA-analyse bracht mutaties aan het licht in het gen voor fosfoglucomutase 1, afgekort PGM1. Dat enzym zet glucose-6-fosfaat om in glucose-1-fosfaat, en dat is inderdaad een essentiële bouwsteen voor beide stadia van de glycosylering.

Met massaspectrometrie kun je zichtbaar maken dat hierin inderdaad het probleem zit. De Nijmegenaren keken hiervoor naar het eiwit transferrine, dat relatief veel voorkomt in bloed. Transferrine hoort op twee plekken een vertakt glycaan mee te krijgen, en na modificatie heeft elk glycaan twee identieke suikerketens. Scheid je die transferrines af uit het bloed en stuur je ze door de MS, dan zie je bij patiënten met een PGM1-deficiëntie acht afzonderlijke pieken. Soms ontbreken beide glycanen, soms één, en aan de glycanen die er wel zitten kunnen dan nog één of meer suikerketens ontbreken - in totaal inderdaad acht mogelijkheden qua massa.

Als je dat eenmaal weet is de remedie simpel: extra galactose in het dieet. Galactose is op zich al een bouwsteen voor die suikerketens, maar het kan via-via ook dienen als vervanger voor het ontbrekende glucose-1-fosfaat. Dat wordt geregeld door andere enzymen dan PGM1, en de kans dat die het óók niet doen is bijzonder klein. Inderdaad kun je aan de MS-spectra zien dat extra galactose de glycosylering ineens vrijwel vlekkeloos laat verlopen.

“We hebben de MS-bepaling echt in de patiëntenzorg in gebruik genomen en al meerdere zeer jonge patiëntjes opgespoord”, laat Lefeber weten. “Een deel van hen staat inmiddels al op galactose en doet het erg goed, een ander deel volgt spoedig.”

Om er nog sneller bij te zijn werken ze in Nijmegen nu aan een test die standaard in de neonatale screening (beter bekend als de hielprik) kan worden opgenomen. Die is gebaseerd op de zogeheten Beutler-test voor galactosemie, een aandoening waarbij je galactose juist niet kunt verteren. Met iets andere reagentia geeft hij PGM1-deficiëntie aan. De test is nog niet officieel gevalideerd maar het ziet er naar uit dat hij werkt.

bron: NEJM