Al veertig jaar lang onderzoekt Raphael Mechoulam de inwerking van cannabis op het menselijk lichaam. Hij isoleerde de belangrijkste actieve component en onderzoekt nu de werkzaamheid daarvan als medicijn tegen hersentrauma’s.

Het gebruik van cannabis is waarschijnlijk zo oud als de mensheid zelf. Toch is de belangrijkste actieve component van hasjiesj, marihuana en cannabis, delta-9- tetrahydrocannabinol (THC), pas in 1964 geïsoleerd door Raphael Mechoulam. De inmiddels 75 jaar oude Lionel Jacobson hoogleraar aan de universiteit van Jeruzalem heeft zijn hele leven gewerkt aan de interactie tussen cannabis en het menselijk lichaam en geldt als de autoriteit op dit gebied.

Voor de plant zelf is THC, vanwege de difenol-structuur, waarschijnlijk nuttig als extra bescherming tegen sporen. In de jaren tachtig vond men de receptoren in de hersenen waar THC op aangreep. Overigens blijkt er ook een cannabinoïde-receptor te zijn in de milt, die waarschijnlijk een regulerende werking heeft voor het immuunsysteem. Mechoulam toonde in 1992 in de hersenen van varkens de stof aan die in de natuur bindt aan de CB-receptoren. Hij noemde dit vetzuurderivaat anandamide. De naam is afgeleid van het woord voor ‘gelukzaligheid’ in het Sanskriet. Overigens heeft anandamide een geheel andere chemische structuur dan het terpeenderivaat THC.

Naast de bekende euforie (het ‘high’-zijn) versterkt cannabis ook de zintuiglijke waarneming. Veelvuldig en langdurig gebruik kan leiden tot concentratieproblemen en geheugenstoornissen. Het cannabinoïde systeem is een heel wonderlijk reguleringsmechanisme van zoogdieren. Het is betrokken bij een veelheid van fysiologische processen: het hongergevoel, bewegingscoördinatie, immuunrespons, bescherming van de hersenen na een mechanische impact, regulering van de bloeddruk, geheugenwerking, botgroei, pijnbestrijding en embryonale ontwikkeling. Anandamiden lijken een algemeen dempend effect te hebben. De aanmaak van veel stimulerende neurotransmitters wordt bijvoorbeeld beperkt in de aanwezigheid van anandamide.

De CB-receptoren spelen ook een rol bij uiteenlopende ziektes als schizofrenie, Alzheimer en multipele sclerose. Wellicht dat het daarom zo lang heeft geduurd voordat er medicijnen zijn ontwikkeld die specifiek ingrijpen op de CB-receptor. Het vetzuchtmedicijn Rimonabant van Sanofi laat het hongergevoel verdwijnen en helpt zelfs om te stoppen met roken. Andersom is het ook mogelijk om juist het hongergevoel op te roepen wat bijvoorbeeld bij mensen die chemotherapie ondergaan nuttig kan zijn. Bij Solvay is een nieuw middel tegen schizofrenie dat werkt op de CB-receptor in ontwikkeling.

Er is geen ziekte bekend die direct geassocieerd is met een defect gen in het CB-systeem. Met muizen waarbij het gen voor de CB-receptor is verwijderd lijkt weinig aan de hand, behalve dat ze eerder doodgaan.

Hoe bent u ooit begonnen aan het onderzoek naar de effecten van cannabis?

“Ik ben een chemicus. Mijn proefschrift ging over steroïd­ chemie en ook tijdens mijn postdoc heb ik aan natuurstoffen gewerkt. Toen ik terugkwam in Israël was ik verrast te ontdekken dat er al 150 jaar lang onderzoek werd gedaan naar opium. De actieve stof, morfine, is in 1805 geïsoleerd. De actieve stof van cannabis bleek nog niet bekend. Mensen hadden het wel al geprobeerd maar waren op technische problemen gestuit tijdens de scheiding. Morfine, als alkaloïde, vormt een zout dat makkelijk te isoleren is. Cannabinoïden vormen echter een oliemengsel. Dat leek me een mooie uitdaging.”

Klopt het verhaal dat u bij de lokale politie aanklopte voor cannabis?

“Ja, ik ging naar het hoofd van de faculteit met de vraag of hij iemand kende bij de politie. Het antwoord was: ‘Als je een verkeersboete hebt moet je die gewoon betalen.’ Ik legde uit wat ik wilde en bij belde de politiechef: ’Een wetenschapper van ons heeft hasjiesj nodig.’ ’Hoeveel?’ ’Vijf kilo.’ ’Is hij betrouwbaar?’ ’Ja’ ’Goed’ En het was geregeld. Ik ging naar het politiebureau om vijf kilo goede kwaliteit Libanese hasjiesj op te halen. Dat is overigens nog steeds de manier waarop ik aan mijn grondstof kom, van wat de politie op smokkelaars buitmaakt.”

Hebt u nog andere bar­ rières moeten overwinnen om onderzoek aan cannabis te doen?

“Nadat we in 1963 de actieve componenten, waaronder THC, hadden geïsoleerd en de structuur hadden opgehelderd hebben we ook syntheseroutes ont­ wikkeld. Voor verder onderzoek had ik een aanvraag gedaan bij de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH). Deze werd afgewezen op grond dat cannabis in Amerika geen probleem was en nauwelijks voorkwam, dus ik kon het vergeten. Een jaar later werd ik gebeld door NIH of ik nog steeds aan cannabis werkte en of ze mochten komen praten. Het bleek dat de zoon van een senator was opgepakt voor marihuanagebruik. De senator had NIH gebeld met de vraag of zijn zoon dood zou gaan of gek zou worden. NIH kwam er toen achter dat zij geen enkel onderzoek naar cannabis ondersteunden. Ik kreeg direct geld en elke twee jaar stuur ik sindsdien een nieuwe aanvraag op. Deze is nu voor de afgelopen veertig jaar steeds goedgekeurd.”

Het duurde vervolgens nog twintig jaar voordat de precieze werking bekend werd?

“Ja, THC en de bijbehorende positieve enantiomeer bleken allebei actief te zijn in de hersenen. Dat duidde erop dat het niet werkt op een enkele receptor. De synthese van THC met onvoldoende zuiver startmateriaal levert echter beide enantiomeren. Toen dit eenmaal duidelijk werd, bleek dat alleen (-)THC actief is en inderdaad werkt op een receptor. Dat was meteen een aanwijzing dat er een lichaamseigen stof moet zijn met eigenschappen vergelijkbaar met THC.”

Maar er zijn meer plaatsen in het lichaam met receptoren voor THC?

“Ja, CB1-receptoren vind je voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en CB2-receptoren vind je overwegend in het immuunsysteem. Ik zeg voornamelijk, want ook in de voortplantings­ organen zijn CB-receptoren aanwezig. Het wonderlijke is dat in het geval van pathologische omstandigheden, bij patiënten met Alzheimer, Parkinson, MS et cetera, CB2-receptoren ook in de glialcellen in de hersenen verschijnen. Naar mijn mening is dat een verdedigingsmechanisme van het lichaam.”

De CB₂-receptor voorkomt zo hersenbeschadiging?

“Ja, we hebben experimenten gedaan, waarbij we muizen een licht hersentrauma bezorgen door ze een klap te geven. De muizen herstellen na een paar weken hiervan. Zodra de hersenen zijn beschadigd blijkt dat de concentratie van 2-AG (2-arachidonoyl glycerol, de lichaamseigen stof die aangrijpt op de CB2-receptor) met een factor tien toeneemt. Deze toename blijft lange tijd gehandhaafd. Het grote gevaar bij een hersentrauma is de toegenomen waterconcentratie in de hersenen. Dat werkt net als de zwelling van een verzwikte enkel bijvoorbeeld. Maar in de hersenen is er geen ruimte voor zwelling, met soms fatale gevolgen. Toediening van 2-AG geeft een reductie van de hoeveelheid water. Dit is onderzoek waar we de laatste paar jaar mee bezig zijn.”

Is anandamide overal in het lichaam aanwezig?

“Nee, het werkt heel lokaal. Het komt normaal gesproken niet in de hersenen voor. Toen wij anandamide hadden aangetoond in de hersenen van varkens lukte het een groep in de VS niet om ons resultaat te bevestigen. Doordat we een fout hadden gemaakt hebben we geluk gehad. Wij hadden de hersenen van varkens op de markt van een slager gekocht. Door de stress tijdens het slachten komt er anandamide vrij in de hersenen. De Amerikanen deden het experiment zoals je dat moet doen. Zij gooiden muizen in de vloeibare stikstof waardoor deze onmiddellijk dood waren. Deze hadden geen stress ondergaan en hadden dus ook geen anandamide in het brein. Soms kan je ook dingen tè goed doen.”

Heeft nooit iemand anandamide gebruikt als party-drug?

“Wetenschap gaat vooruit denkt iedereen, maar in mijn optiek gaan we achteruit. Toen tachtig jaar geleden insuline werd ontdekt was het binnen zes maanden in gebruik als medicijn. Steroïden waren binnen twee jaar op de markt. Anandamiden zijn twaalf jaar geleden ontdekt maar zijn nog nooit toegediend aan een mens! Ondanks dat het een niet-toxische stof betreft en de effecten van THC toch al enige tijd bekend zijn. Is dat vooruitgang? Als natuurstof is het helaas niet te patenteren. Hetzelfde probleem geldt voor 2-AG dat hersentrauma kan beperken. Daar bestaat nog geen enkel medicijn voor. Wij zijn zo technisch geworden dat we kansen laten liggen om mensen te helpen.”