Als het oppervlak van een eiwit evolueert, moeten eiwitten die er interactie mee vertonen dezelfde kant op evolueren om te blijven ‘passen’. Dit ‘co-evolutieprincipe’ vergemakkelijkt het voorspellen van de 3D-structuur van eiwitparen aan de hand van hun aminozuursequenties, betogen Utrechtse en Amerikaanse onderzoekers in het onlinetijdschrift eLife.

Zo’n voorspelling is alleen mogelijk als je beschikt over voldoende sequenties die gelijkenis vertonen. Maar vaak is er geen andere eenvoudige manier om überhaupt een idee van zo’n eiwitinteractie te krijgen. Met enkel een aminozuursequentie en verder niets zijn de huidige modelleringsmethoden nog beperkt en kost het veel te veel rekenkracht om zo’n 3D-vorm te voorspellen. Analyse met röntgenkristallografie of kernspinresonantie (NMR) lukt ook alleen maar in gevallen dat het onderzochte eiwitcomplex wil uitkristalliseren of zich leent voor die NMR.

Volgens co-auteur Alexandre Bonvin (Universiteit Utrecht) hebben we van de paar honderdduizend eiwitinteracties binnen het menselijk lichaam dan ook nog maar een fractie in kaart. ‘Álles wat je met bio-informatica kunt voorspellen heeft een toegevoegde waarde’, zo vat hij het samen.

Bonvin en collegas van Harvard en het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center baseerden hun aanpak op een database met alle eiwit-eiwitinteracties uit de bacterie E.coli waarvan de 3D-structuur al bekend is. Veel van die eiwit-eiwitinteracties zijn zoals dat heet ‘highly conserved’; je vindt ze in vrijwel ongewijzigde vorm terug in talloze andere soorten.’

Er werden computermodellen ontwikkeld die voorspellingen doen over hoe zo’n paar op elkaar past, welke aminozuren bij de eigenlijke binding betrokken zijn, en wat er, bij evolutie van het ene eiwit, aan het andere eiwit moet veranderen om de pasvorm te behouden (wat tevens verraadt welke aminozuren precies met elkaar in contact zijn).

Voor een set van 76 eiwitparen met zo’n beschikbare 3D-structuur waren voldoende variaties in aminozuursequenties bekend (hetzij bij E.coli, hetzij bij andere soorten) om iets te kunnen zeggen over het werkelijke verloop van de co-evolutie. Die subset werd gebruikt om de gedane voorspellingen te verifiëren. In de meeste gevallen kwamen deze goed overeen met de daadwerkelijke contacten in de eitwitparen.

De onderzoekers denken nu dus een model in handen te hebben waarmee ze kunnen voorspellen hoe de interacties van andere eiwitparen, die behoren tot een bekende co-evolutionaire lijn, er in 3D uit zullen zien. De evolutiegegevens dienen daarbij als extra input voor de HADDOCK-modelleersoftware (High Ambiguity Driven protein-protein DOCKing), die eerder al aan de UU werd ontwikkeld.

Zo’n benadering heeft vooral grote voordelen als men kijkt naar membraaneiwitten en hun complexen, die experimenteel moeilijk te bestuderen zijn, voegt Bonvin er aan toe.

bron: UU