Het epilepsiemedicijn lamotrigine is wellicht ook bruikbaar als antibioticum. Bij E.coli verknoeit het de assemblage van ribosomen, schrijven Canadese onderzoekers in eLife.

Waarbij het grote voordeel uiteraard zou zijn dat lamotrigine (6-(2,3-dichloorfenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, merknaam Lamictal) al meer dan twintig jaar op de markt is, zodat de veiligheid niet meer helemaal opnieuw hoeft te worden getest.

Die ribosomen, die de bacteriële genen moeten vertalen naar eiwitten, zijn een voor de hand liggend doelwit voor antibiotica. Maar tot nu toe probeerde men altijd de werking van het complete ribosoom te blokkeren. Lamotrigine is het eerste molecuul dat voorkomt dat die ribosomen überhaupt ontstaan.

Bij die ribosoomvorming zijn tientallen eiwitten betrokken. Een deel daarvan vormt samen het eigenlijke ribosoom, de rest (bij E.coli een stuk of 60, voor zover bekend) heeft een sturende functie. Hoe dat assemblageproces precies werkt is nog grotendeels onduidelijk.

De Canadezen hebben dat ook niet verder proberen te doorgronden. Maar ze hebben wél experimenteel vastgesteld dat de expressie van genen, die iets met de ribosomale activiteit te maken hebben, bovengemiddeld wordt geremd door lage omgevingstemperaturen - ook wel logisch als je bedenkt dat die ribosomen energievreters zijn. Vervolgens was de redenering dat je dus moet zoeken naar moleculen die de groei van E.coli nog temperatuurafhankelijker maken dan ze van nature al is - goede kans dat die moleculen inwerken op wat er bij lage temperatuur nog van de ribosomen over is.

Kortom: laat een bibliotheek van bekende medicijnen en andere bioactieve moleculen los op E.coli, zowel bij 37 als bij 15 graden Celsius, en kijk bij welke stof het verschil in groeisnelheiden het grootst is. Uit 30.000 verbindingen kwam dar uiteindelijk lamotrigine uit rollen.

Achteraf is vastgesteld dat lamotrigine zich selectief bindt aan domein II van IF2, een translatie-initiatiefactor waarvan niet eens bekend was dat hij iets met ribosoomassemblage van doen heeft. Het effect is dat de beide helften van het ribosoom al aan elkaar klitten voordat ze zelf volledig zijn geassembleerd. Verdere completering is daarna onmogelijk en de resulterende ribosomen functioneren niet, zodat de productie van álle bacteriële eiwitten komt stil te liggen.

Zooogdier-ribosomen hebben er geen last van (anders had lamotrigine indertijd niet eens de dierproeven overleefd) en onduidelijk is nog hoeveel bacteriesoorten er gevoelig voor zijn. Maar het werkingsmechanisme verdient zeker verdere studie.

bron: McMaster University