Door het signaleringsmechanisme via de intermembraan G-protein Coupled Receptors (GPCR’s) binnen ín de cel te manipuleren, kan zo’n 60% van de huidige medicatie verbeterd worden. Dit stellen onderzoekers aan het medisch centrum van de universiteit van Rochester in hun publicatie in Science.

G-Protein Coupled Receptors, GPCR’s, zijn intermembraaneiwitten die centraal staan in de signaleringscascades van cellen. Door signaalmoleculen, zogenaamde liganden, extracellulair te binden en dit signaal intracellulair door te geven door een deel van de receptor, het G-eiwit, af te splitsen, geven de receptoren signalen van buiten de cel door naar binnen. Het G-eiwit splitst zich vervolgens in een alpha subunit en een bèta-gamma subunit. Deze delen binden op hun beurt andere eiwitten en geven zo de signalen in de cel door. De bèta-gamma subunit bindt en activeert bijvoorbeeld fosfolipase C en fosfoinositide 3 kinase.

Door de cruciale rol die GPCR’s spelen in celsignalering zijn fouten hierin vaak de oorzaak van ziektes. Twaalf van de top 20 meest verkochte medicijnen werken dan ook in op deze signaalcascade, met een totaal marktaandeel van jaarlijks 200 miljard dollar.

Deze medicijnen werken allemaal aan de buitenkant van de cel door als agonist of antagonist van de liganden te functioneren. Door echter ook op het intracellulair systeem in te grijpen bleken de onderzoekers onder leiding van Alan V. Smrcka in staat de werking van de medicijnen te verbeteren.

Al eerder was een flexibele ‘hotspot’ in de bèta-gamma subunit van G-eiwitten ondekt, waar het merendeel van de enzyminteracties plaatsvindt. In de huidige studie hebben de onderzoekers eerst de structuur van de hotspot opgehelderd en vervolgens een computersimulatie uitgevoerd om te achterhalen welke medicijnachtige moleculen aan de hotspot binden. Deze binding moet sterk en specifiek genoeg zijn om het gewenste resultaat te behalen.

De effecten van twee eiwitten zijn vervolgens onderzocht; M119 en M201.

In witte bloedcellen activeert de bèta-gamma subunit normaliter enzymen die virussen bestrijden. Voorbehandeling van de cellen met M119 reduceerde de activatie van PI3kinase, dat ontstekingen veroorzaakt. Hierdoor zouden witte bloedcellen niet meer ongewenste ontstekingen veroorzaken, zoals bijvoorbeeld bij reuma het geval is.

Daarnaast blokkeerde M119 activatie van fosfolipase C, dat een rol speelt in pijnbestrijding met morfine. Toediening van M119 met morfine vergrootte de potentie van morfine 11 keer.

Bron: Persbericht University of Rochester Medical Center, 20 april 2006