Onderzoekers uit Florida willen erfelijke aandoeningen te lijf gaan met inhibitoren die je rond het verantwoordelijke RNA klikt. Waarbij dat RNA zelf de klikchemie katalyseert, schrijven ze in Angewandte Chemie.

Meer dan een proof of principle in een bescheiden celkweekje hebben Matthew Disney en zijn collega’s van het Scripps-instituut nog niet, maar wie weet.

Het zou moeten werken bij ziektes die worden veroorzaakt doordat een korte DNA-sequentie in een gen te vaak wordt gerepeteerd. Het lijkt er op dat dit één van de vele mogelijke oorzaken is van de spierziekte ALS. Als voorbeeld namen de onderzoekers echter DM2, een vorm van myotone dystrofie waarbij de sequentie CCTG zich in het ZNF9-gen tientallen tot duizenden keren te vaak herhaalt.

Die ‘repeats’ in het DNA zie je terug in het messenger-RNA, dat je krijgt als het DNA wordt uitgelezen. Als die repeats ook nog complementair zijn, gaan ze zich aan elkaar hechten en krijg je lange haarspelden in dat RNA.

En het idee is nu om die haarspelden ter plekke onschadelijk te maken met ‘kleine’ moleculen die zich elk aan één zo’n repeat hechten, waarna je hun uiteinden met elkaar laat reageren. Zo krijg je als het ware een polymeerketen die strak om die haarspeld gedraaid zit en er nooit meer af gaat.

Het voordeel zou moeten zitten in het feit dat je de losse inhibitormoleculen nog redelijk gemakkelijk een cel in kan krijgen, terwijl dat met de complete keten niet meer lukt.

De praktische uitwerking houdt in dat je het molecuul aan één eind voorziet van een azidegroep en aan het andere van een alkyn. De reactie tussen die twee, een zogeheten Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditie, is een klassieke vorm van klikchemie. Normaal wordt die gekatalyseerd door Cu⁺-ionen maar vanwege de toxiciteit kun je die hier niet gebruiken. Zonder koper lukt het echter ook, kennelijk omdat de moleculen zo op dit specifieke stuk RNA passen dat hun eindgroepen netjes tegen elkaar worden gedrukt.

Of je dat RNA dan echt een katalysator mag noemen, is een definitiekwestie.

bron: C&EN