De Drug Rediscovery Protocol-studie (DRUP) koppelt genetische profielen van tumoren aan bestaande kankertherapieën. ‘Conventionele geneesmiddelontwikkeling heeft haar langste tijd gehad.’

Tumoren die in verschillende weefsels ontstaan, kunnen hetzelfde genetische profiel hebben. Die belangrijke ontdekking leidde tot het vermoeden dat een middel tegen een bepaalde tumor ook werkzaam kan zijn tegen tumoren met een heel andere locatie of oorsprong. ‘Gene­tische mutaties linken aan geneesmiddelen is niet nieuw, maar een verband zoeken tussen die mutaties en therapieën die voor een andere indicatie zijn ontwikkeld, is absoluut een nieuwe benadering’, zegt Emile Voest, medisch directeur van het Nederlands Kanker Instituut.

Het is in feite een bijvangst van het in kaart brengen van de genetische profielen van vele types tumoren, wat heeft geleid tot de ontdekking van een scala aan genetische kenmerken die tumorcellen onderscheiden van gezonde lichaamscellen. Een geheel nieuwe klasse van antikankermedicijnen is op die inzichten gebaseerd: de zogeheten targeted therapies. De nieuwe middelen herkennen en binden moleculaire doelwitten die specifiek zijn voor de tumor. Het resultaat is een effectieve vernietiging van de tumorcellen, zonder het omringende gezonde weefsel aan te tasten.

Inmiddels is er voldoende reden om aan te nemen dat die targeted therapies ook kunnen werken tegen andere tumoren met hetzelfde genetisch profiel, maar vooralsnog is dat gebaseerd op individuele gevallen en anekdotisch bewijs. Daar kan echter binnenkort verandering in komen door een zeer innovatieve klinische studie die het Centre for Personalized Cancer Treatment (CPCT) momenteel in Nederland uitvoert. Die Drug Rediscovery Protocol-studie (DRUP), onder leiding van Voest, Hans Gelderblom, LUMC, en Henk Verheul, VUMC, richt zich niet op het klinisch evalueren van nieuwe verbindingen, maar op de vraag of bestaande therapieën ook effectief zijn in andere indicaties. ‘Een revolutionaire aanpak’, meent Voest.

Kleine populatie

Wat de DRUP-studie eigenlijk beoogt, is een gecontroleerd en transparant proces opzetten waar individuele gevallen van off-label-gebruik (het voorschrijven van geneesmiddelen voor een andere indicatie) worden gebundeld in een betrouwbaar databestand. ‘Off-labelvoorschrijving gebaseerd op een genetisch profiel is niet ongewoon, maar het probleem is dat de gene­tische data en de klinische uitkomsten niet worden gedeeld’, zegt Voest. Dat is zonde, zeker omdat het meestal gaat om zeldzame tumoren. Deze patiëntenpopulaties zijn vaak te klein voor een conventioneel traject om een nieuwe therapie te ontwikkelen. ‘Wij willen zo veel mogelijk patiënten de kans bieden op behandeling met een effectieve therapie. Daarom streven we ernaar om alle geregistreerde doelgerichte therapieën in onze studie mee te nemen. Patiënten komen in aanmerking voor deelname als de standaardbehandelingen geen effect sorteren. Als we het genetische profiel van hun tumor kunnen koppelen aan een geneesmiddel voor een andere indicatie, kan de patiënt deelnemen aan DRUP.’

‘DRUP is een prachtige poging tot een nieuwe aanpak’

Voest benadrukt dat de juiste mutatie geen garantie biedt dat de therapie werkt. ‘Er zijn bijvoorbeeld zeer effectieve therapieën die aangrijpen op bepaalde BRAF-muta­ties in melanoom, maar in darmtumoren met precies dezelfde BRAF-mutaties laten die middelen geen effect zien. Het gaat dus niet alleen om het genetische profiel, maar ook om het weefsel waar de tumor zich bevindt. Daarom creëren we cohorten van patiënten met dezelfde mutaties in hetzelfde weefsel.’

De cohorten beginnen met acht patiënten. Als ten minste één patiënt positief reageert op de therapie, wordt het cohort uitgebreid naar 24. Voest: ‘En als dan minimaal vijf patiënten een klinisch voordeel laten zien, gaan we praten met de autoriteiten over deze nieuwe indicatie en over de vergoeding.’ Een klinisch voordeel is binnen DRUP gedefinieerd als ten minste 50 % tumorregressie of ten minste vier maanden stabiliteit. Is er al zicht op het behalen van die criteria? Voest: ‘Tot nu toe voldoen 270 van de 600 aanvragen voor deelname aan de eisen. Van die groep is in ongeveer een derde een klinisch voordeel aangetoond.’

Het succes van de DRUP-studie hangt sterk af van de bereidheid van de farmaceutische industrie om haar vaak kostbare therapieën te doneren en de inzet daarvan over te laten aan een onafhankelijk opererende groep onderzoekers. Volgens Voest groeit het enthousiasme voor DRUP onder farmaceutische bedrijven in Nederland. Een bedrijf dat de studie vanaf het begin ondersteunt is Novartis. ‘Wij krijgen al jaren veel aanvragen binnen van oncologen voor off-labelgebruik, omdat er geen vergoeding mogelijk is’, zegt Eric Hoedemaker, medisch directeur van Novartis Oncologie Nederland en nauw betrokken bij de totstandkoming van DRUP. ‘Vaak kennen we die verzoeken toe, maar helaas is er geen gestructureerde manier om die gegevens over de uitkomsten van die behandelingen te verzamelen. Dat zou voor het ons heel nuttig zijn, omdat het helpt aanvragen te beoordelen. Er is dringend behoefte aan een gecontroleerd proces om deze data te verzamelen en DRUP biedt een heel innovatieve manier om dat te doen.’

Aarzeling

Innovatie blijkt de belangrijkste motivatie voor Hoedemaker om te proberen collega’s en het management binnen Novartis ervan te overtuigen dat het in het belang van het bedrijf is om mee te werken aan DRUP. ‘Het heeft heel wat inspanning gekost om iedereen aan boord te krijgen’, vertelt Hoedemaker. ‘Ik begrijp de aarzeling ook wel. Het is een grote stap om je eigen therapieën aan een externe klinische studie te doneren, die bovendien ook producten van je concurrenten gebruikt.’

‘Het kostte veel moeite iedereen mee te krijgen’

Hoedemaker noemt drie belangrijke argumenten waarom dat is gelukt: ‘Het eerste argument heeft te maken met innovatie. We weten allemaal dat het conventionele traject van geneesmiddelenontwikkeling haar langste tijd heeft gehad. We hebben nieuwe manieren nodig om geneesmiddelen te ontwikkelen en evalueren en DRUP is in mijn ogen een veelbelovende aanpak.’ Het tweede argument raakt hier ook aan. ‘Veel indicaties zijn te klein voor een traditioneel ontwikkeltraject en worden daardoor genegeerd. Studies zoals DRUP bieden de kans om ook in de behoeftes van kleine groepen patiënten te voorzien.’

Hoedemakers laatste argument is van ethische aard. ‘Uiteindelijk draait ons werk om patiënten helpen en deze studie biedt meer mensen kans op een effectieve behandeling.’ En zijn de verzekeringsmaatschappijen ook vatbaar voor die argumenten? ‘Er zijn grote verschillen tussen verzekeringsmaatschappijen in de manier waarop ze kijken naar deze nieuwe ontwikkelingen’, stelt hij. ‘Maar zij worden met hetzelfde probleem geconfronteerd. Ook zij krijgen aanvragen voor de vergoeding van off-labelgebruik en moeten steeds weer afwegen of een aanvraag onder een coulanceregeling valt, net zoals wij.’

Hoedemaker is ervan overtuigd dat studies zoals DRUP het hele veld in de goede richting duwen. ‘De farmaceutische industrie, maar ook de EMA en het Nederlandse CBG zijn allemaal op zoek naar nieuwe manieren om klinische studies vorm te geven. DRUP is een prachtige poging tot een nieuwe aanpak. Binnen Novartis hebben we ongeveer honderd studies lopen, maar DRUP is met afstand mijn favoriet.’

Kijk voor meer informatie op www.cpct.nl/en/drup-drug-rediscovery-protocol-studie