Erfelijkheid speelt een belangrijke rol in de mate waarin het coronavirus iemand ziek maakt. Dat is een van de eerste uitkomsten van het corona-onderzoek binnen Lifelines, een langlopend lifestyle- en gezondheidsonderzoek in Noord-Nederland. Het deelonderzoek is een gezamenlijk initiatief van het UMC Groningen (UMCG), de Rijksuniversiteit Groningen en Lifelines, en brengt data bijeen van maar liefst 50.000 Lifelines-deelnemers.

‘Van die groep mensen binnen Lifelines was het DNA al in kaart gebracht, in eerste instantie om genetische risicofactoren voor hart- en vaatziektes op te sporen’, vertelt Lude Franke, hoogleraar functional genomics aan het UMCG en een van de Lifelines-onderzoekers. ‘Het is een database van een ongekende omvang. Die data lagen te wachten op een concrete toepassing. En toen kwam corona.’

Franke en zijn collega’s zagen meteen een unieke kans om de database in te zetten, vooral toen duidelijk werd dat sommige mensen ernstig ziek worden van corona, ogenschijnlijk zonder aanwijsbare oorzaak, terwijl andere mensen na infectie nergens last van hebben. ‘Wij dachten: misschien kunnen we achterhalen of er genetische factoren zijn die bepalen hoe de ziekte gaat verlopen. Binnen een dag was iedereen enthousiast en hadden we een project.’

Alle leeftijden en lagen

Lifelines is in 2006 opgestart onder de paraplu van het UMCG, met medewerking van onder meer de provincie Groningen, onderzoeksorganisatie NWO en de ministeries van Volksgezondheid en Economische Zaken. Zo’n 167.000 inwoners van Groningen, Friesland en Drenthe doen eraan mee; 10% van alle Noord-Nederlanders. Ze vertegenwoordigen alle leeftijden en alle lagen van de bevolking. Deelnemers komen gemiddeld eens in de vijf jaar langs om bloed en urine af te staan en om metingen te laten doen aan hart, vaten en longen. Lifelines bewaart de lichaamsmaterialen bij -80 °C bewaard in de Lifestore, een geavanceerde en goed beveiligde biobank ter grootte van een kleine sporthal. Daarnaast vullen de deelnemers regelmatig vragenlijsten in over hun leefstijl, gezondheid en welbevinden.

‘Lifelines is dus veel meer dan een biobank’, benadrukt Franke. ‘Het is een unieke database. Vooral ook omdat we mensen gedurende langere tijd volgen, en over meerdere generaties, en omdat we de biometrische gegevens combineren met allerlei soorten vragenlijsten. De meeste deelnemers zijn gezond, andere zijn ziek, weer andere worden ziek tijdens de studieperiode. Daardoor kun je precies in kaart brengen wat er gebeurt en ontdekken welke factoren daaraan bijdragen.’

Afwijkende genen

Corona, een nieuwe ziekte, waarvan de werkingsmechanismes nog grotendeels onbekend zijn, roept allerlei vragen op die genetici graag zouden willen beantwoorden. ‘Binnen een paar maanden hadden we een aantal plekken op het DNA gevonden die lijken te correleren met het verloop van COVID-19’, vertelt Franke. ‘Het eerste wat opvalt is een plek – een locus – op chromosoom 3, waarvan we weten dat er genen zitten die coderen voor chemokinereceptoren.’ Chemokines zijn een groep signaalstoffen in het afweersysteem. Ze spelen met name een rol in het aantrekken van witte bloedcellen naar plekken met een ontsteking.

‘Bij mensen met ernstige COVID-19 zagen we afwijkende genen’, zegt Franke, ‘vlak naast een locus waarvan bekend is dat sommige mensen er een mutatie hebben die ze immuun maakt voor hiv. Wat dit precies betekent, weten we nog niet. Maar het zou kunnen zijn dat daar genen zitten die mensen normaal gesproken beschermen tegen een ernstig verloop van COVID-19, en dat een mutatie op die plek ten koste gaat van die bescherming.’

De onderzoekers kunnen nog niet zeggen welke genen hiervoor verantwoordelijk zijn. Van de 50.000 Noord-Nederlanders in de database zijn niet alle genen gesequencet, maar zijn zogeheten genome-wide association-studies gedaan. Dat wil zeggen dat genetici zoeken naar associaties per gebiedje op het DNA, en niet per individueel gen.

In vervolgonderzoek willen de Groningers kijken of de gevonden mutaties iets veranderen aan de genexpressie van menselijke cellen. Dan kan bijvoorbeeld blijken dat de genexpressie van een specifiek type immuuncel anders is. ‘Dat is op zichzelf nog steeds geen sluitend bewijs’, zegt Franke. ‘Maar als je meerdere plekken op het DNA vindt die hetzelfde vertellen, en als je per plek steeds beter weet welke genen zich daarop bevinden, dan ga je geleidelijk begrijpen wat er speelt.’

Interferon

De Groningers zijn niet de enigen die dit onderzoek doen; wereldwijd werken onderzoekers samen aan dezelfde vragen. Door data uit verschillende landen naast elkaar te leggen, en ook patiënten uit de tweede en soms zelfs derde golf mee te nemen, zijn al verschillende aanwijzingen naar voren gekomen.

Zo blijkt ook interferon signaling een rol te spelen. Interferonen zijn een klasse van cytokines – signaalstoffen – die vrijkomen bij virusinfecties en een hele reeks aan afweerprocessen in gang zetten, zowel in de aangeboren als de verworven immuunrespons. Ze beïnvloeden bijvoorbeeld de transcriptie van allerlei genen die een rol spelen bij het blokkeren van virale replicatie en bij het actief opruimen van virussen. ‘Al snel kwamen berichten naar buiten over een ‘cytokinestorm’ bij mensen met ernstige COVID-19’, vertelt Franke. ‘Dat is in feite een continue overactivering van het immuunsysteem. Maar misschien is er wel iets anders aan de hand. Misschien gaat er iets mis in de interferonrespons, waardoor het lichaam het virus in eerste instantie niet goed kan klaren. De komende tijd willen we daar goed naar gaan kijken.’

Deelonderzoek

Binnen het coronaonderzoek van Lifelines loopt een klein deelonderzoek naar het DNA van 117 mensen die daadwerkelijk COVID-19 hebben gehad. ‘Dat onderzoek richt zich op de rol van antilichamen en geheugen-T-cellen’, vertelt Franke. ‘Sommigen ex-patiënten blijken nauwelijks antilichamen te hebben, terwijl ze wel beschermd lijken te zijn. Met single-cell-genexpressie willen we bij hen kijken welke delen van het DNA tot expressie komen na infectie met het virus. Hoe ziet hun immuunrespons er nu uit?’

‘Lifelines is veel meer dan een biobank, het is een unieke database’

Lude Franke

Daarnaast willen de onderzoekers gaan bijhouden hoe mensen reageren op vaccins. Met vragenlijsten brengen ze ook sociale en psychologische effecten van COVID-19 in kaart. ‘Daar komen dingen uit die belangrijk zijn voor beleidsmakers’, zegt Franke. ‘Bijvoorbeeld dat er over het algemeen brede steun is voor de coronamaatregelen, maar dat er tegelijkertijd bepaalde groepen zijn die elkaar nog gewoon de hand schudden.’

Hoezeer de onderzoekers zich ook bewust zijn van de impact van COVID-19, toch zijn ze dankbaar voor de kansen die de pandemie biedt op het gebied van onderzoek. ‘Wij werken al zo veel jaren zo hard aan die database’, vertelt Franke, ‘zonder dat altijd direct duidelijk is waar die voor dient. Dan is het heel bevredigend dat wij nu opeens op verschillende vlakken een bijdrage kunnen leveren.’