Farmabedrijven raken steeds meer geïnteresseerd in het lichaamseigen eiwitafbraaksysteem als instru-ment om van ziekteverwekkende eiwitten af te komen. Chimeren, de regisseurs van die proteolyse, vormen de sleutel tot deze nieuwe strategie.

‘Normaal gesproken houdt geneesmiddelenontwikkeling in dat je een verbinding ontwerpt die past op een bepaalde bindingsplek van een eiwit, en van daaruit de werking van dat eiwit beïnvloedt’, begint Huib Ovaa, hoogleraar chemische biologie aan de Universiteit Leiden. ‘Maar door kleine moleculen te creëren die het lichaamseigen eiwitafbraaksysteem activeren, kun je een specifiek eiwit volledig weghalen. Dan maakt het niet meer uit op welke plek je dat eiwit precies bindt.’

Farmaceutische bedrijven storten zich momenteel massaal op die nieuwe strategie, targeted protein degradation. De kleine moleculen in kwestie heten PROTACs, wat staat voor proteolysis-targeting chimaeras.

Ubiquitinelabels

‘PROTACs zijn eigenlijk al een heel oud idee’, vertelt Ovaa. ‘Yale-onderzoeker Craig Crews en Ray Deshaies van Caltech introduceerden het concept rond 2003. Toen ik op Harvard werkte als postdoc, woonde ik een congres op Yale bij, waar Crews posters liet zien van de eerste PROTAC-ontwerpen. Het waren leuke moleculen, maar echt goed werken deden ze eigenlijk nooit.

Ongeveer vijf jaar geleden liet James Bradner (nu werkzaam bij Novartis, toentertijd verbonden aan het Broad Institute van MIT en Harvard, red.) zien dat het kalmerende middel thalidomide kon dienen als uitgangspunt voor effectieve PROTAC-moleculen. Daarmee was bewezen dat de PROTAC-strategie kon werken. Sindsdien is die nieuwe benadering zeer populair geworden.’

Zo’n PROTAC is een molecuul met twee ‘handen’ die aan de ene kant binden aan een doeleiwit, en aan de andere aan een ubiquitineligase. ‘Dat ligase komt zo dicht bij het doeleiwit te zitten, wat ubiquitinering van dat laatste in de hand werkt’, vertelt Jacques Neefjes, hoogleraar chemische immunologie in Leiden en naaste collega van Ovaa. ‘Het proteasoom – een eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten opslokt, ontvouwt en afbreekt – herkent de ubiquitinevlaggen.’

Volgens Neefjes, wiens onderzoek zich richt op het proteasoom, zijn de voordelen van deze benadering duidelijk. ‘Het ubiquitinesysteem gebruiken is heel slim. Het werkt met eiwitbindende liganden die zeer specifiek zijn voor het doeleiwit, wat de kans op neveneffecten vermindert.’ En wanneer dat doeleiwit is afgebroken, komt het PROTAC-molecuul weer vrij. Het werkt dus als katalysator: elk exemplaar kan vele eiwitmoleculen helpen vernietigen.

Voor ‘kleine’ moleculen zijn PROTACs behoorlijk groot. Vanwege hun omvang voldoen ze niet aan de traditionele eisen die de farma stelt aan potentieel geneeskrachtige kleine moleculen, waaronder de ‘regel van vijf’ die het molecuulgewicht en nog vier andere chemische en fysische parameters aan banden legt. Om actief te kunnen zijn in het menselijk lichaam, zou een verbinding binnen die grenzen moeten blijven. Maar volgens Ovaa maken de efficiëntie en de katalytische werking van PROTACs dit ruimschoots goed. ‘We zien ze eiwitten degraderen die altijd golden als uiterst moeilijk of zelfs onmogelijk om aan te pakken’, stelt hij. ‘Ik denk dat eiwitdegradeerders een revolutie vormen, omdat ze een nieuwe categorie doelen voor geneesmiddelen binnen beeld brengen. En dat is allemaal mogelijk geworden dankzij ons begrip van het ubiquitine­systeem.’

Uitdagend doelwit

In principe kun je met PROTACs bijna elke aandoening te lijf, maar kanker en neurodegeneratieve ziektes zoals parkinson staan vermoedelijk boven aan de prioriteitenlijst. ‘Die bieden allebei duidelijke, nauw gedefinieerde doelwitten, en eerdere pogingen om die aan te pakken zijn mislukt’, stelt Neefjes. Zo’n uitdagend doelwit is bijvoorbeeld KRAS, het meest frequent gemuteerde oncogen bij menselijke vormen van kanker. Het heeft de reputatie dat medicatie er vrijwel geen grip op heeft. Ovaa: ‘Maar de PROTAC-benadering zou daar verandering in kunnen brengen. Ik heb daar goede hoop op.’

Dit jaar ging voor het eerst een PROTAC de klinische testfase in. Arvinas, een bedrijf waarvan Crews medeoprichter is, wil het inzetten tegen prostaatkanker. Hij richt zich op de androgeenreceptor, een
eiwit dat bij die aandoening vaak een verhoogde expressie laat zien en daarom geldt als belangrijk doelwit. Ook farmaconcerns als Roche, Pfizer, Merck, Novartis en GlaxoSmithKline investeren fors in de zoektocht naar nieuwe PROTAC-ontwerpen, en naar liganden die je kunt inbouwen in dergelijke reagentia.

Dat laatste is volgens Ovaa een van de zwakheden van PROTACs. ‘Er zijn zeshonderd ubiquitineligases bekend en slechts een handvol daarvan bindt aan liganden die bruikbaar zijn als ‘linker- en rechterhand’ van een PROTAC. Maar nu het onderzoek meer op stoom komt, hopen we spoedig meer van die liganden te vinden. Ook is nog extra aandacht nodig voor het binnendringen in de cel, wat voor die moleculen lastig is vanwege hun afmetingen.’

Betere PROTACs

Ovaa’s eigen onderzoek richt zich op manieren om het ubiquitine-proteasoomsysteem te activeren. Daarvoor heeft hij kleine moleculen ontworpen, als alternatieve manier om eiwitdegradatie te versnellen. Met een assay voor proteasoomactiviteit wist zijn groep meer dan tien verbindingen te vinden die de afbraak versnellen van alfa-synucleïne, de belangrijkste component van eiwitophopingen bij parkinson. ‘Een van die activatoren blijkt een krachtige inhibitor van p38 MAPK te zijn, een kinase dat het proteasoom inactiveert door het te fosforyleren. Door dit te blokkeren, kun je de activiteit van het proteasoom daadwerkelijk verhogen’, legt Ovaa uit.

Dat laatste belooft op zich al interessante therapeutische mogelijkheden, maar er zit meer aan vast. ‘We hebben ook ontdekt dat proteasoomactivatoren de effectiviteit van PROTACs verhogen’, besluit Ovaa. ‘Door die twee moleculen gezamenlijk in te zetten, kun je een goede PROTAC veranderen in een nog betere PROTAC, of een matige in een goede. Dat is goed nieuws voor dit ontluikende onderzoeksveld.’