Steven Ley is een van de pioniers van ‘flowchemie’. Binnen de fijnchemie en de farma vinden veel reacties nog plaats in een batchreactor. Flowchemie kan zorgen voor snellere reacties met minder bijproducten. Een debat over de toekomst.

De universiteit van Groningen nodigde in januari de master molecule maker Steven Ley uit om de jaarlijkse Backerlezing te verzorgen. Voorafgaand aan deze lezing organiseerde Studium Generale een debat over schone chemie met Ben Feringa, Hans de Vries en natuurlijk Steven Ley. C2W was gespreksleider.

Hoe kan chemie duurzamer worden gemaakt?

Ley: “Je moet niet alleen het molecuul dat je maakt begrijpen, maar ook alles daaromheen. Als ik met giftige stoffen werk, heb ik daar dan controle over? Verlies ik materiaal? Belast ik het milieu? Wat is mijn erfenis? Niet alleen voor mijn kinderen en kleinkinderen, maar zelfs op nog langere termijn. Wetenschappers moeten een horizon van vijftig jaar vasthouden. Dat is lastig. Weinig bedrijven kijken vijftig jaar vooruit, het is misschien ook de vraag of ze dat moeten doen. Als we niet zover vooruitkijken, bestaat het reële gevaar dat we de stoffen die ons gegeven zijn op een oneigenlijke wijze gebruiken. Dit zal ernstige consequenties hebben op het gebied van de energievoorziening, het milieu, maar ook de gezondheidszorg.”

“Overigens zijn we geneigd aan onze directe naasten te denken als het gaat over gezondheidszorg. Dat is niet goed, we delen deze planeet immers met ontzettend veel andere mensen. Het wordt tijd dat we een wereldomspannende visie ontwikkelen hoe we met kennis, nieuwe stoffen en medicijnen omgaan, zodat iedereen ervan profiteert en niet enkel mensen met geld.”

Is synthetische biologie de ideale productietechniek voor farmaceutisch actieve stoffen? Wordt dat de norm?

Ley: “We moeten alle middelen gebruiken die ons ter beschikking staan. De lessen die we kunnen leren als we de natuur doorgronden zijn net zo spectaculair als een reis naar een andere planeet. Het wordt tijd dat we meer begrijpen van de natuur en hoe we ermee omgaan. Er zijn bijvoorbeeld veel meer insecten dan mensen op deze wereld. Toch doen we alles wat we kunnen om die te doden. Dat kan nooit een gebalanceerd ecosysteem opleveren.”

Feringa: “Vorig jaar is er een artikel gepubliceerd van drie wetenschappers van de belangrijkste drie farmaceutische bedrijven uit Engeland (J. S. Carey, D. Laffan, C. Thomson and M. T. Williams, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 2337). Het blijkt dat het grootste deel van de chemische reacties die worden gebruikt in de farmaceutische industrie tachtig, negentig jaar oud zijn. Men gebruikt ontzettend veel beschermende groepen. Bijna de helft van de stappen in een industriële synthese bestaat uit het aanbrengen of verwijderen van een beschermende groep. Als we dat kunnen omzeilen, maken we een enorme slag in efficiëntie en kosten.”

De Vries: “Ik heb een analyse gedaan van hetzelfde artikel. Wat mij opviel was dat slechts 6,5 procent van de reacties gebruikmaakt van homogene katalyse. Het probleem is dat al deze negentiende-eeuwse chemie gebaseerd is op stochiometrie, waarbij gewerkt wordt met een overmaat van reagentia en je dus een berg afval krijgt.”

Ley: “Voor elke kilo product die we verkopen genereren we 25 kilo afval. Hoewel de relatieve bijdrage van de farmasector gering is, is dit toch onacceptabel. In vergelijking met de computerindus­trie doen we het niet eens zo slecht. Voor elke kilo laptop produceert zij 40 kilo afval! De petrochemische industrie wordt vaak gezien als een zeer vervuilende industrie, terwijl dat chemisch gezien niet klopt. Zij gaat uit van een vieze smurrie die ze omzet in een product dat de wereld wil. De afvalproductie bedraagt slechts 1 procent! Vanwege de schaal is de sector natuurlijk wel een grote vervuiler. Maar de petrochemische industrie werkt schoner dan de farmaceutische industrie. De chemische industrie zelf zit tussen deze twee uitersten in.”

Feringa: “Je moet je realiseren dat je een katalysator gebruikt als je een plastic maakt. De bulkchemieproducenten hebben enorme ervaring met het vinden van de beste katalysator. Het zijn de werkpaarden van de chemische industrie. De indus­triële katalysatoren zijn dan ook inmiddels zeer geavanceerd, specifiek, reactief, zonder veel bijproducten. Maar voor de fijnchemie en farma ontbreekt dergelijke kennis goeddeels. Het ontwikkelen van katalysatoren in die sectoren staat nog in de kinderschoenen.”

Ley: “Klopt, we zijn zo goed geworden in bijvoorbeeld het maken van polystyreen dat een kilo polystyreen inmiddels goedkoper is dan een kilo zand. Dat komt zuiver en alleen door ons begrip van katalyse.”

Moet ik flowchemie zien als organische synthese in microreactoren?

Ley: “Wat wij doen is verschillende reagentia op vaste dragers zetten en hier HPLC-buisjes mee vullen. We kunnen ook buisjes maken die selectief stoffen afvangen of als filter werken. Door nu verschillende buisjes aan elkaar te koppelen, maken we op continue wijze sneller, schoner en selectiever de gewenste stoffen direct in oplossing. Opschalen van een synthese is dan ook heel eenvoudig. Het vergt wel een heel nieuwe chemie. Organische chemie is zo gefixeerd op reacties in een rondbodemkolf. Maar in een flowsysteem werk je zonder problemen met gevaarlijke stoffen, kun je boven de kooktemperatuur van het oplosmiddel reacties doen en zijn druk, temperatuur et cetera beter te regelen.”

De Vries: “Ter verduidelijking: bulkchemische processen verlopen doorgaans in een flowopstelling. In de fijnchemie en farma worden batchreactoren wel heel veel gebruikt. Dat komt omdat er veel verschillende producten in relatief geringe omvang worden gemaakt. Dan is het makkelijker een eenvoudig reactievat te gebruiken: je roert alle componenten door elkaar, laat die reageren, werkt het product op en je bent klaar voor de volgende batch. Batchproductie is niet optimaal. In een flowreactor reageren alle moleculen even lang en is dus een hogere selectiviteit mogelijk. Het probleem in de fijnchemie was altijd dat je niet voor elke stof die je wilt produceren op relatief kleine schaal een aparte flowreactor kunt bouwen. Tot nu toe bestaan er geen goede modulaire systemen. De ontwikkelingen in het lab van prof. Ley en hier in Groningen voor grotere systemen leidt hopelijk tot concepten die geschikt zijn voor industriële productie. Ik zie dit als een heel belangrijke ontwikkeling.”

Ley: “Wil jíj de Backer-lezing dadelijk geven? Je hebt helemaal gelijk. De chemische industrie gebruikt op de kop af niet meer dan vijftien sleutelprocessen om eigenlijk alles te maken dat er is. Dat is de hele oogst van driehonderd jaar chemie. Het inbouwen van flexibiliteit in flowsystemen is voor mij de sleutel tot een duurzame productie. Niemand gaat de enorme investeringen die zijn gedaan vernietigen door de batchreactoren bij het oud vuil te zetten. Maar alle bedrijven die nu iets gaan bouwen in China of waar dan ook zullen serieus nadenken over flowreactoren. De tijd is rijp voor flow.”

De Vries: “Er is een ander overtuigend argument om de indus­trie ervan te overtuigen over te stappen op flowreactoren. De methode betekent veiligheid. Omgaan met gevaarlijke, explosieve of erg giftige stoffen is goed te doen onder stabiele, goed gecontroleerde omstandigheden. In de kleine flowsystemen is minder materiaal aanwezig, dus ook minder gevaarlijke stoffen, en de verblijftijd in de reactor is korter. Het is dus in principe mogelijk veel veiliger te werken.”

Ley: “Flow is ordegroottes veiliger. Gevaarlijke stoffen die vrijkomen in de reactor kun je gelijk quenchen.”

De Vries: “Denk bijvoorbeeld aan nitreringsreacties. Die zijn berucht vanwege explosiegevaar. Men bouwt de fabrieken ver weg van de bewoonde wereld in de bossen. Het zou prachtig zijn om te proberen die via flow te laten draaien.”

Feringa: “Er is hier een sleutelrol weggelegd voor de universiteiten om de studenten de nieuwste synthesetechnieken te leren. Afstudeerders die dan aan de slag gaan, zullen automatisch die nieuwe concepten gaan uitwerken in het bedrijfs­leven.”

De Vries: “Het is ook een prachtige mogelijkheid om de kloof tussen chemie en chemische technologie te overbruggen. Dat zijn twee verschillende werelden, met elk hun eigen taal en cultuur bijna. In het bedrijfsleven is het vanzelfsprekend dat chemici met chemisch technologen samenwerken, maar dat is in de universitaire wereld zeker niet het geval.”

Feringa: “De tijd is rijp. Ook omdat de chemische industrie de komende vijftig jaar nieuwe processen moet ontwikkelen die uitgaan van een andere grondstof dan olie. Chemische producten maken uitgaande van niet-fossiele bronnen is een enorme uitdaging, alles moet anders. Nieuwe conversiepaden, katalysatoren en processen zullen we vanaf nu moeten gaan ontwikkelen.”

Ley: “Chemie zal zich ook verbreden, het is geen monodiscipline meer. Chemici gaan gebruikmaken van de moleculaire bio­logie om bijvoorbeeld een enzym te modificeren dat in een synthese nuttig kan zijn. De wereld verandert heel snel.”

Tom Peters, de managementgoeroe, zei laatst dat innovatie wordt gedaan door boze mensen. Mee eens?

Ley: “Financieel gehandicapt, zeker. Max Perutz, de Nobelprijswinnaar, zei precies hetzelfde: ‘Het is goed om kwaad te zijn. Want het zorgt voor extra koppigheid en doorzettingsvermogen om de eindstreep te halen.’ Een mens in het nauw is toch ook het meest inventief? Een gebrek aan geld zet aan tot innovatie en stimuleert de creativiteit. Daar wil ik zeker niet mee zeggen dat overheden de geldkraan voor chemische wetenschappen moeten dichtdraaien om innovatie te stimuleren!”|

Het hele debat is live uitgezonden op internet en nog steeds te bekijken op de website van de Universiteit Groningen:

www.rug.nl/boom/schonechemie/Backer

Steven Ley geldt als een van de beste organisch chemici ter wereld. Hij bezet de oudste chemische leerstoel in Engeland. Het bedrijf BP sponsort de leerstoel, die in 1702 is ingesteld aan de universiteit van Cambridge. Ley is expert in de synthese van natuurstoffen en heeft meer dan honderd taaie syntheses met succes afgerond. Vrijwel alle grote farmaceutische bedrijven financieren zijn onderzoek. Ley is verder bekend vanwege zijn werk aan organische katalysatoren zonder metaalcentrum. Momenteel pioniert hij aan meerstaps organische syntheses via reagentia op vaste dragers. Het is hem gelukt om via die zogeheten ‘flowchemie’ snel en in hoge opbrengst complexe verbindingen te maken.

Ben Feringa is Jacobus H. van ’t Hoff-hoogleraar in de moleculaire wetenschappen. De Groningse organisch chemicus was de eerste die een zuiver door licht voortgedreven nanomotor heeft gemaakt. Het onderzoek van Feringa draait in sterke mate rond het beheersen van de ruimtelijke structuur van verbindingen. Feringa ontving in 2004 de NWO Spinoza-premie. Vorig jaar kende de American Chemical Society hem de Norris-Award toe voor zijn buitengewone bijdrage aan de fysisch-

organische chemie.

Hans de Vries is de meest geciteerde chemicus in dienst van DSM. De expert op het terrein van de homogene katalyse is deeltijdhoogleraar aan de universiteit van Groningen. Bij DSM Pharma Chemicals is De Vries werkzaam als principal scientist. DSM Pharma Chemicals heeft inmiddels een asymmetrische hydrogenering

gecommercialiseerd die door Feringa, Minnaard en De Vries in Groningen is

gepionierd. De Vries is aan de RUG onder meer projectleider van een IBOS-project waarin hij samen met Erik Heeres (Technische Scheikunde), Dick Janssen (Biochemie) en Feringa/Minnaard het

gebruik van centrifugale meng-en-scheidapparatuur onderzoekt om katalytische flowreacties uit te voeren.

Bron: C2W3