Met CRISPR-Cas kun je een idee krijgen van de werking van natuurlijke gifstoffen. En op ideeën komen voor een mogelijk tegengif, suggereert een Australische publicatie in Nature Communications.

Om te beginnen hebben Greg Neely en collega’s veelbelovende resultaten geboekt met het toxine van de Australische zeewesp (Chironex fleckeri), een kwal die behoort tot de dodelijkste diersoorten ter wereld. Wie er mee in aanraking komt is in extreme gevallen binnen een paar minuten dood. In de meeste gevallen veroorzaakt het alleen extreme pijn, waar tot nu toe niet echt iets tegen is te doen. Mede omdat niemand begrijpt hoe het gif precies werkt.

Neely’s idee is nu om in kweekjes van menselijke cellen simpelweg alle genen een voor een uit te schakelen met CRISPR-Cas9, zodat het bijbehorende eiwit niet meer wordt aangemaakt. Maakt dat uit voor de respons op langdurige blootstelling aan het toxine, dan heeft dat eiwit kennelijk iets te maken met het werkingsmechanisme.

Van de zo gevonden eiwitten sprong onder meer ATP2B1 (ATPase plasma membrane Ca²⁺ transporting 1) er uit. Dit eiwit hoort in het celmembraan en komt dus relatief makkelijk in aarraking met het toxine. Officieel is het een calciumkanaal maar calciumconcentraties blijken de respons op het toxine niet te beïnvloeden, dus kennelijk is er iets anders aan de hand - wát, is nog volkomen onduidelijk.

Ook belangrijk blijkt SGMS1. Dit codeert voor een enzym dat essentieel is voor de synthese van sphingomyeline, een fosfolipide dat voorkomt in celmembranen. Nader onderzoek bevestigt dat cellen immuun worden voor het toxine als deze component ontbreekt in hun celwand.

Dat laatste geldt tevens voor een ándere en veel bekendere bouwsteen in die celwand, namelijk cholesterol. Bij de synthese daarvan zijn veel meer genen betrokken en verschillende daarvan verhogen de resistentie tegen het toxine wanneer je ze uitschakelt.

En dan wordt het interessant want er zijn geneesmiddelen bekend die cholesterol afvoeren. Bijvoorbeeld 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD). Dit molecuul wordt momenteel klinisch getest als middel tegen een vorm van de ziekte van Niemann-Pick, waarbij de cholesterolhuishouding niet goed werkt.

HPβCD injecteren bij muizen, die vlak daarvoor een tentakel van C. fleckeri tegen hun achterpoot hebben gekregen, lijkt inderdaad de pijn te verminderen. Ook sterven er minder cellen af, wat gewoonlijk het meest tastbare effect van het toxine is. Een bruikbaar tegengif is het nog lang niet, maar het is een begin - en de kans is klein dat dit molecuul zonder de CRISPR-methodiek ooit als tegengif zou zijn uitgeprobeerd.

bron: Nature Communications