Met twee antilichamen en het toxine ricine bestrijdt het Nijmeegse Xenikos de vaak dodelijke graft-versus-host-ziekte na een stamceltransplantatie. Met succes: een

fase 3-studie staat voor de deur.

Xenikos houdt kantoor op de zolder van de voormalige Krayen­hoffkazerne in Nijmegen. Wellicht komt het door de omgeving, want de medewerkers van het bedrijf spreken vaak in termen van militaire strategie over hun product, T-Guard. Het levert als een paard van Troje chemische wapens af in ‘ontspoorde’ immuuncellen bij patiënten met ernstige complicaties na een stamceltransplantatie.

Mensen met leukemie of andere vormen van bloedkanker krijgen vaak een stamceltransplantatie van een donor. De stamcellen groeien uit tot gezonde bloedcellen en herstellen het beenmerg van de ontvanger. Maar er hangt ook oorlog in de lucht: T-cellen van de donor vallen de resterende kankercellen van de ontvanger aan. In ongeveer een kwart van de gevallen echter, vallen deze T-cellen ook de organen van de patiënten aan en ontstaat ernstige graft-versus-host disease. Slechts 5 tot 25 % van de patiënten overleeft deze ernstige aandoening.

Uitbesteed

‘Het zijn vooral geactiveerde T-cellen van de donor die de schade aanrichten’, vertelt ceo Ypke van Oosterhout. ‘Die T-cellen brengen op hun celmembraan twee eiwitten tot expressie, CD3 en CD7. In feite doen alle T-cellen dit, maar de nuance zit erin dat geactiveerde T-cellen extra veel van deze eiwitten bevatten.’ Oosterhout wil in meer detail uitleggen waarom nu juist geactiveerde T-cellen het loodje leggen, maar hij slikt zijn woorden in: ‘Dat is nu juist het aspect waarop we patent aanvroegen, daar kunnen we nog niks over zeggen.’

Chief operating officer Maarten Frijlink vervolgt: ‘Om de geactiveerde T-cellen op te ruimen, gebruiken we antilichamen tegen CD3 en CD7 met daaraan gekoppeld het toxine ricine. Eenmaal gebonden aan CD3 en CD7, neemt de T-cel de antilichamen op in lysosomen waarin het toxine vrijkomt. Ricine is vervolgens van nature in staat zijn werk te doen.’ Oosterhout vult aan: ‘De antilichamen leiden het toxine dus als een paard van Troje de cel in.’ De koppeling tussen ricine en antilichaam bestaat uit een moleculaire linker die in de reducerende omgeving van het lysosoom loslaat.

Ricine komt uit de zaden van de wonderboom (Ricinus communis) en staat op de lijst van verboden chemische wapens. Het molecuul bestaat uit twee delen: één deel sluist het ricine de cel in, het tweede deel, een enzym, knipt vervolgens de ribosomen (eiwitfabrieken) in stukken. Frijlink: ‘Het feit dat ricine een enzym is, maakt het zo efficiënt. Eén ricinemolecuul kan meerdere ribosomen stukknippen waardoor de cel sterft.’

‘Onze Spaanse partner heeft de complexe productie steeds beter in de hand’

Het bedrijf besteedt de productie van het ricine, de antilichamen en de koppeling van beide uit aan een Spaans farmabedrijf. Frijlink: ‘De productie is complex en gaat niet vanzelf goed. Het lukt alleen in een relatie waarin we heel veel aandacht aan elkaar besteden. Ik reis regelmatig naar Spanje voor overleg. Aan de toenemende moeilijkheidsgraad van hun vragen merk ik dat het bedrijf de productie steeds beter in de hand heeft en bijna klaar is voor commerciële productie.’

Van Oosterhout begon vijftien jaar en € 10 miljoen geleden bij de Radboud Universiteit Nijmegen met de ontwikkeling van T-Guard. Hij borduurde voort op het bestaande concept met ricine gekoppeld aan antilichamen.

Vooralsnog is Xenikos uniek met zijn aanpak. Frijlink: ‘Andere onderzoekers richten zich op de donor-T-cellen nog vóór de transplantatie, om zo de graft-versus-host-ziekte te voorkomen. Omdat je vooraf niet weet wie de ziekte krijgt, moet je alle patiënten behandelen. Wij behandelen alleen de 25 % van de mensen die de ziekte krijgt en niet op de initiële behandeling reageert.’

Investeerders en partners

De behandeling met T-Guard is tijdelijk en bestaat uit vier infusen gedurende één week. Xenikos toonde met meerdere klinische studies het proof of principle van T-Guard aan. Mensen met de dodelijk graft-versus-host-ziekte genezen, zo blijkt uit de studies. Chief development officer Eric van Hooren: ‘In vergelijking met een groep mensen die eerder, op de traditionele manier, behandeld werd, overleeft het dubbele aantal patiënten. Het lijkt er bovendien op dat de patiënten het middel goed verdragen. Het is echter moeilijk om te zeggen hoeveel bijwerkingen de patiënten ervaren. Ze zijn immers doodziek. Of en hoeveel T-Guard hieraan bijdraagt, weten we nog niet.’

Als Xenikos het nut en de veiligheid van T-Guard tijdens de fase 3-studie, die begin volgend jaar start, kan bewijzen, dan staat het bedrijf een rooskleurige toekomst te wachten. Annick Stijns, projectmanager bij Xenikos: ‘Bij het European Medicines Agency deden we een aanvraag voor de status van Priority Medicine. Met zo’n PRIME-status krijgen we een versnelde registratieprocedure. In de tussentijd zoeken we investeerders en partners die ons bij de uitvoering van de fase 3-studie en de marktintroductie kunnen helpen.’

Behalve op de graft-versus-host-ziekte wil Xenikos zijn pijlen richten op andere ziektes waarbij geactiveerde T-cellen een rol spelen, zoals afstoting na orgaantransplantatie en sommige auto-immuunziektes waarbij geen enkel traditioneel middel meer baat. Van Hooren: ‘Ook deze mensen krijgen als laatste redmiddel een stamceltransplantatie. Gemiddeld één op de tien patiënten overleeft dit niet. Voor hen kan T-Guard een veel mildere en veiligere behandeling zijn.’