Het lijkt nu echt te zijn gelukt om epo te synthetiseren in een reageerbuisje, inclusief aanhangende suikers. Veel zuiverder dan het natuurproduct en dus ideaal voor onderzoeksdoeleinden, claimt de Newyorkse biochemicus Samuel Danishefsky in Science.

Een beetje voorzichtig moet je wel met zijn claim omgaan want vorig jaar heeft Danishefsky ook al eens de totaalsynthese van epo geclaimd, toen in Angewandte Chemie. Die epo bleek achteraf niet zo best te functioneren, wellicht omdat de suikers aan de korte kant waren. Of het dit keer wél voor de volle 100 procent is gelukt is even afwachten, al suggereren een paar voorzichtige proefjes met muizen dat het product dit keer wél werkt.

Die suikers zijn essentiel voor de werking van epooftewel erythropoietine. Ze hechten zich in wisselende combinaties vast aan drie asparagines en één serine in de keten. Dat levert naar schatting ruim 50 verschillende ‘glycoformen’ op, elk met een andere 3D-vorm. Sommige lijken in bloed stabieler te zijn dan de rest, en dus ook effectiever te werken.

Het probleem is dat in de natuur altijd een mix van glycoformen wordt aangemaakt en dat het niet lukt om ze in het lab van elkaar te scheiden. Zelf synthetiseren is de enige manier om een zuivere glycoform in handen te krijgen en ook nog zeker te weten welke het is.

Het is sowieso al een hele prestatie dat Danishefsky de complete peptideketen heeft weten te synthetiseren uit 166 losse aminozuren. Bij de huidige staat der techniek is 50 ongeveer het maximum. Om langere ketens te maken moet je een aantal van die stukjes achteraf aan elkaar zetten. Maar dat lukt alleen als er een cysteïnebouwsteen aan één eind van elk fragment zit, en epo bevat niet zo veel cysteïne. De oplossing blijkt te zijn om die cysteïnes achteraf te ‘ontzwavelen’ zodat alanine overblijft, een aminozuur dat veel vaker voorkomt.

Daarna moet je ook nog de juiste suikers op de juiste plekken zien te krijgen. De poblicatie laat er geen tijfel over bestaan dat de synthese een organisch hoogstandje is.

Het resultaat is, zoals gezegd, bij muizen ingespoten en gaf toen hetzelfde resultaat als commerciële epo (merk Procrit). Dat bewijst formeel nog niet dat de synthese volledig is geslaagd, maar doet het wel vermoeden.

bron: Science, news@nature