Om écht nieuwe geneesmiddelen in handen te krijgen moet je werken met combinaties van reagentia die een echte organicus je met klem zou afraden. Dat is de essentie van de ‘activity-directed synthesis’ die deze week is gepresenteerd in Nature Chemistry.

Het gaat dan met name om combinaties waarvan je absoluut niet van tevoren weet hoe ze met elkaar zullen reageren, omdat er moleculen tussen zitten die zo reactief zijn dat ze hun partners op verschillende punten kunnen aangrijpen. In elk geval op papier. Mede-auteur Stuart Warriner spreekt van ‘promiscue reacties’: in de praktijk hangt het van de gekozen katalysator, de concentratieverhoudingen of de overige reactiecondities af waar het spel uiteindelijk op uitdraait.

Organici gebruiken liever synthesestrategieën die wél betrouwbaar zijn. En volgens Warriner en zijn collega’s George Karageorgis en Adam Nelson van de University of Leeds leidt deze beperking van hun ‘toolkit’ er toe dat er heel veel mogelijke organische verbindingen zijn die ze van hun leven niet zullen synthetiseren.

Hun alternatieve voorstel is geïnspireerd door het darwinistische evolutieproces dat in feite ook maar wat aan rotzooit in de hoop dat er iets bruikbaars uit komt.

Ze gooien ‘onbruikbare’ reagentia in verschillende combinaties en hoeveelheden door elkaar op een 96-welsplaat (of ze laten dat doen door een labrobot), voegen er het biomolecuul aan toe waar ze het op willen laten aangrijpen, en kijken in welke welletjes iets zit dat dat biomolecuul daadwerkelijk lijkt te binden. Zien ze iets gebeuren in veel welletjes tegelijk, dan verlagen ze de concentraties om uit te maken wat het beste werkt.

En met de welletjes met een veelbelovende inhoud experimenteren ze vervolgens verder, waarbij ze nog wat nieuwe combinaties uitproberen.

Pas na een paar rondes isoleren ze de stof die in de beste welletjes zat, en bepalen ze de structuur. Waarna ze, met synthesegereedschappen die wél betrouwbaar zijn, een grotere hoeveelheid van die structuur aanmaklen om verder mee te experimenteren.

Ze hebben het uitgeprobeerd met twaalf verschillende alfa-diazoverbindingen, die de hebbelijkheid hebben dat het ene eind met het andere reageert als je eventjes niet oplet. Als biologisch target gebruikten ze een androgeenreceptor. Inderdaad kwamen er een stuk of drie moleculen uit die enigszins bruikbaar lijken, plus een paar die wel activiteit vertonen maar te moeilijk zijn om op een betrouwbare manier te synthetiseren.

Waarmee de Engelsen maar willen zeggen dat het concept in elk geval werkt.

bron: University of Leeds, Nature Chemistry