Als antibiotica niet meer helpen tegen bacteriën, kun je altijd nog hun gastheercellen op een laag pitje zetten. Theoretisch zou dat moeten werken, schrijven NKI-onderzoekers Huib Ovaa en Jacques Neefjes in ACS Chemical Biology.

Het idee berust op de wetenschap dat bacteriën stoffen afscheiden waarmee ze diverse biochemische processen van de gastheercel beïnvloeden, uiteraard in hun eigen voordeel. Door een of meer eiwitten van die gastheercel onbruikbaar te maken, zou je kunnen voorkomen dat de bacterie ze nog langer ‘leent’.

Dat zou twee voordelen hebben. Ten eerste is het onwaarschijnlijk dat een bacterie hier ooit resistentie tegen ontwikkelt: het zijn niet zijn eigen eiwitten, dus hij kan er moeilijk iets aan veranderen. Ten tweede biedt de biochemie van de gastheer waarschijnlijk veel meer aangrijpingspunten dan die van de bacterie - er zijn zelfs berichten dat het huidige arsenaal aan antibiotica bijna alle theoretische mogelijkheden reeds heeft opgebruikt.

Inderdaad is al eens aangetoond dat je bacteriële groei kunt remmen door één kinase-enzym van de gastheer (bekend als Akt) plat te leggen.

Het probleem is alleen dat de mens minstens 510 verschillende kinases aanmaakt, dat er over hun exacte functie nog nauwelijks iets bekend is en dat de wetenschap al helemáál niet weet welke precies door bacteriën worden gekaapt. Terwijl je ze heel selectief stil wilt leggen om de bijwerkingen voor de patiënt zo beperkt mogelijk te houden.

De publicatie van Ovaa, Neefjes en collega’s geeft aan hoe je daar achter zou kunnen komen. Ze bestookten celkweekjes met geselecteerde vormen van ‘small interfering RNA’ dat selectief voorkomt dat één van de beoogde eiwitten überhaupt wordt aangemaakt. Lukt het om zo een bacteriële infectie te remmen, dan weet je welk eiwit je hebben moet. Daarna is het de kunst om een klein molecuul te vinden dat zich bindt aan datzelfde eiwit.

Als doeleiwitten werden geen kinases gekozen, maar fosfatases. Die doen precies het omgekeerde: kinases fosforyleren eiwitten, fosfatases defosforyleren ze. Dat die fosfatases ook met het welzijn van infecterende bacteriën te maken hebben was nog nooit aangetoond, maar het lag dusdanig voor de hand dat het een poging meer dan waard was.

Van die fosfatases maakt de mens er ook minstens 150 aan, en de screening toonde inderdaad aan dat er minstens twee tussen zitten die essentieel zijn voor de groei van Salmonella typhimurium. Ook is al een klein molecuul gevonden dat ze allebei blokkeert, terwijl het andere fosfatases ongemoeid lijkt te laten.

Of dit in een levend mens ook werkt zonder al te veel schade aan te richten, valt nog onmogelijk te voorspellen. Maar de publicatie geeft in elk geval aan hoe je de zoektocht naar deze nieuwe klasse van antibiotica zou kunnen aanpakken.

bron: ACS