Antibioticaresistentie vormt nog steeds een probleem; de hoeveelheid nieuwe antibiotica daalt, de aantallen multiresistente bacteriën stijgen. Wetenschappers moeten creatiever kijken naar hoe ze bacteriën op slimme manieren om kunnen leggen. De Bulgaarse onderzoekers Martina Traykovska en Robert Penchovsky hebben nu voor het eerst beschreven hoe je antisense oligonucleotiden (ASO’s) kunt gebruiken als antibiotica.

ASO’s zijn korte enkelstrengs oligonucleotiden die coderen voor een bepaald onderdeel van RNA en bij binding eiwitexpressie beïnvloeden. De Bulgaren koppelden hun ASO’s aan twee verschillende peptiden die zowel Grampositieve als Gramnegatieve bacteriecelwanden kunnen binnendringen. De ASO’s richten zich vervolgens specifiek op Flavine MonoNucleotide (FMN)-riboswitches, een riboswitch die bij veel ziekmakende bacteriën voorkomt, zoals in Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, en Escherichia coli.

De FMN-riboswitch is verantwoordelijk voor het maken van een aantal enzymen dat aan de basis staat van FMN-synthese. FMN zorgt in bacteriën voor oxidatie en energieproductie. Blokkeer je de energieproductie, dan groeit een bacterie niet en kan die zich niet vermenigvuldigen.

De onderzoekers ontwierpen hun ASO’s zó dat die niet worden opgemerkt door nucleases en goed passen op het aptameer van de riboswitch, wat resulteert in een stukje dubbelstrengs RNA. Dat trekt RNase H aan, die het dubbelstrengs molecuul bindt en vervolgens hydrolyseert. Daardoor kan het ribD-operon zijn werk niet doen, blijft genexpressie uit en groeit de bacterie dus niet.

Na wat tests met concentraties vonden ze dat een ASO-concentratie van 700 nM zorgt voor een even grote groei-inhibitie na vier uur incubatietijd als hogere concentraties. Bij deze concentratie is het niet toxisch voor menselijke cellen. Ook het cel-doordringende peptide pVEC – waarmee de ASO de cel binnenkomt – is niet toxisch voor menselijke cellen en wordt door nucleases afgebroken in de cel. Alles bij elkaar biedt dit mogelijkheden om antibiotica te ontwikkelen gericht op het FMN-aptameer van bacteriën.

Traykovska, M. en Penchovsky, R. (2022) ACS Synth. Biol. doi.org/10.1021/acssynbio.2c00013