Werken aan de Wnt-signaaltransductieroute is geen eenvoudige opgave. Die is van belang bij veel cellulaire processen en speelt ook een rol bij allerlei ziektes. Bovendien is de materie complex. Tegelijkertijd is dat ook een kans, schetst Martijn van den Bosch, werkzaam in het laboratorium voor Experimentele Reumatologie aan het Radboudumc: er zijn talloze niches waarin je je kunt vastbijten.

De niche van Van den Bosch betreft de connectie tussen Wnt en osteoartritis, beter bekend als artrose, een pijnlijke, progressieve aandoening waarbij kraakbeen en smeervloeistof in gewrichten langzaam verdwijnen. ‘Ons lab doet van oudsher onderzoek naar artrose. Uit de literatuur leek er al een verband te zijn tussen deze aandoening en Wnt-signalering’, vertelt hij. ‘Mijn copromotor vond daarna dat verschillende genen, betrokken bij de Wnt-signaaltransductieroute, verhoogd tot expressie komen in modellen voor artrose. Die connectie ben ik met geld van het Reumafonds gaan uitdiepen.’ Hij promoveerde in maart op zijn onderzoek.

Drie routes

De Wnt-route is een van de belangrijkste signaaltransductieroutes in de cel. Die begint bij negentien Wnt-eiwitten. Deze eiwitten, die zich buiten de cel bevinden, hebben allemaal een vergelijkbaar, maar toch subtiel verschillend effect. Sensoren aan de buitenkant van de cel – membraanreceptoren genaamd Frizzled – detecteren de aanwezigheid van deze eiwitten en zetten vervolgens in de cel een cascade aan signalen in werking.

Celbiologen onderscheiden vanaf het moment dat een Wnt-eiwit bindt aan een membraanreceptor drie verschillende routes: de canonical pathway, de noncanonical planar cell polarity pathway, en de noncanonical Wnt/calcium pathway. Deze onderverdeling helpt om de belangrijkste functies van Wnt-signalering van elkaar te onderscheiden: de eerste beïnvloedt de celdeling, de tweede het definiëren van de onder-, boven- en zijkanten van een cel (wat mede de vorm en grootte van een orgaan of weefsel bepaalt), en de derde de calciumconcentratie in de cel.

Gewrichtsziektes

Hoogleraar Rik Lories, werkzaam aan het Onderzoekscentrum voor Skeletale Bio-logie en Engineering van de KU Leuven, doet al langer onderzoek naar de rol van Wnt in artrose. Hij richt zich meer op de regulering van Wnt-eiwitten buiten de cel, met name de invloed van de zogenoemde extracellulaire matrix (bijvoorbeeld bot- of kraakbeenweefsel) op Wnt-signalering. ‘Eind jaren negentig werd duidelijk dat Wnt-signalering een belangrijke rol speelt in het zich ontwikkelende skelet, en dan met name via Wnt9a in de canonical route’, vertelt hij. ‘Het lag dan ook voor de hand om de rol van Wnt ook in gewrichtsziektes te bestuderen.’

Kraakbeenvorming en Wnt

Rik Lories noemt de rol van Wnt-signalering in kraakbeenvorming ‘een uiterst fijn afgesteld systeem’, iets wat Van den Bosch beaamt. Van den Bosch keek wat er gebeurde als je de signaalroute te hard aanzet, door grote hoeveelheden Wnt16 in het kniegewricht van een muis te brengen. ‘Dat leverde twee inzichten op. In de eerste plaats bleek de muis inderdaad kraakbeenproblemen te ontwikkelen. Niet heel heftig, maar dat hadden we ook niet verwacht, want artrose is een complex proces waarbij veel meer factoren een rol spelen. Dat bevestigden we met het tweede inzicht: alleen Wnt16 is onvoldoende om full-blown artrose te ontwikkelen. Er zijn meer factoren nodig.’

Lories schetst de klinische gevolgen van zo’n te hard werkende Wnt-signalering: ‘De kraakbeenmatrix verkalkt, wat verlies van elasticiteit betekent en tot allerlei biomechanische problemen leidt. Artrose is een pijnlijke aandoening met een forse impact op het leven van de patiënt.’

In Nederland en België lijden enkele honderdduizenden mensen aan deze aandoening en dat aantal groeit. Vooral bij ouderen komt het voor. Genezing bestaat niet: de meest gangbare opties zijn pijnbestrijding en in ernstige gevallen vervanging van het gewricht.

De connectie met gewrichtsziektes lag voor de hand

Doelwit wegvangen

Van den Bosch richtte zijn blik ook op patiënten. Hij vond dat artrosepatiënten met progressie van de ziekte meer van de Frizzled-membraanreceptoren hadden en minder van Frzb, een eiwit dat Wnt-eiwitten wegvangt. ‘Door de hoge concentratie Frizzled en de lage concentratie Frzb krijg je een sterkere Wnt-signalering’, legt hij uit. ‘En dat leidt dus weer tot kraakbeenproblemen.’

De derde koppeling tussen Wnt en atrose kwam toen Van den Bosch in de VS zogenoemde WISP1-knock-out-muizen – muizen zonder het WISP1-gen – voor zijn artroseonderzoek ging gebruiken. ‘Wnt-signalering zorgt voor meer WISP1. Van WISP1 weten we dat het op verschillende manieren betrokken is bij botvorming, zowel tijdens de ontwikkeling als tijdens reparatie van beschadigd bot. Onze hypothese was, dat als je WISP1 uit de vergelijking haalt, de nadelige effecten van meer Wnt-activiteit dan ook niet meer zouden optreden. Heel kort door de bocht gezegd.’

Het was precies wat Van den Bosch zag in de WISP1-knock-out-muizen: ze hadden aanmerkelijk minder schade in de gewrichten toen hij de muizen artrose liet ontwikkelen met behulp van kleine ingrepen in de knie. ‘Daarom vermoeden we dat een deel van de schade in de gewrichten komt omdat verhoogde Wnt-signalering zorgt voor een lokaal overschot aan WISP1.’

Fundamenteel

Van den Bosch is druk bezig onderzoeksvoorstellen te schrijven. Voorlopig heeft hij een aanstelling voor drie jaar als postdoc aan het Radboudumc. ‘In die termijn gaan we nog geen geneesmiddelen tegen artrose zien’, haast hij zich te zeggen, ‘al geldt WISP1 als een veelbelovend doelwit’. Volgens hem is er echter nog te veel onduidelijk. ‘Het onderzoek naar de relatie tussen Wnt-signalering en artrose bevindt zich voor het grootste deel nog in een meer fundamentele fase.’

Toekomstvisie

Ook Lories is voorzichtig in zijn toekomstvisie voor behandeling van patiënten, maar hij weet wel dat een Californische start-up, Samumed, op dit moment een fase 1 klinische test doet met een remmer van Wnt-signalering als behandeling voor artrose. ‘Aanvankelijk leek het een probleem dat Wnt bij zoveel processen en aandoeningen een rol speelt. De vraag is hoe je dan specificiteit krijgt. Maar inmiddels is het duidelijk dat er downstream (aan het einde van de signaaltransductieroute, red.) toch eiwitten zijn die een heel specifieke werking hebben op kraakbeenvorming en -onderhoud. Daar liggen de grootste kansen.’