Als je antibiotica test die inwerken op de energiehuishouding, moet je vooral geduld hebben. Wees niet verbaasd als het een week duurt eer ze aanslaan. Het zou zonde zijn als je vóór die tijd besluit dat het niks wordt, waarschuwt VU-celbioloog Dirk Bald in Nature Communications.

Hij doelt met name op bedaquiline (BDQ, merknaam Sirturo), het eerste nieuwe middel tegen resistente tbc in 40 jaar. Eind 2012 werd het door de FDA vrijgegeven. BDQ is afkomstig van het Vlaamse Janssen Pharmaceutica; ontdekker Koen Andries en enkele collega’s zijn mede-auteurs van Balds publicatie.

BDQ legt bij de tuberculosebacterie het enzym ATP-synthase lam. Daardoor ontstaat gebrek aan de energiedrager ATP (adenosinetrifosfaat). In theorie zou dat de bacterie in recordtijd fataal moeten worden, maar in de praktijk duurt het 4 tot 6 dagen eer je echt minder bacteriën in het longslijm terugvindt.

En dat terwijl de ‘early bactericidal activity’ (eBA, dus de activiteit tijdens de eerste dagen van de kuur)) een van de belangrijkste criteria bij de beoordeling van nieuwe antibiotica is. Tussen de regels door wordt gesuggereerd dat het niet veel had gescheeld of BDQ was hierdoor in een vroeg stadium afgeserveerd.

De onderzoekers hebben nu tot in detail bekeken wat er met de genetische expressie en de eiwitproductie van die bacteriën gebeurt als je ze in een petrischaaltje met BDQ behandelt. Dat maakte duidelijk dat ze er in werkelijkheid vrijwel direct op reageren, en daarbij hun metabolisme grondig omgooien.

De ‘hermodellering’ is tweeledig. Aan de ene kant worden eiwitsynthese en andere ATP-slurpende processen zo veel mogelijk stopgezet: de bacterie zet zichzelf als het ware in de slaapstand. Tegelijk worden alternatieve ATP-productieprocessen zoals glycolyse omhooggeregeld. Je ziet trouwens ook een regelmechanisme in werking treden dat APT-synthase tot grotere activiteit aanzet, maar dát helpt natuurlijk niet meer.

De rest helpt wel. Tijdelijk. Na een dag of vier is de bacterie door al zijn reserves heen en gaat hij alsnog dood. Wanneer hij niet op glucose groeit maar op vetzuren, en dus niet aan glycolyse kan doen, is het nog wat sneller afgelopen.

De auterus merken op dat vertraagde werking van antibiotica wel vaker is waargenomen, en ze vragen zich hardop af hoeveel kandidaatmedicijnen hierdoor al ten onechte zijn afgeschoten. Om te beginnen raden ze aan om bij het testen van ATP-synthaseremmers alvast maar vetzuren in plaats van glucose door de voedingsbodem te doen.

bron: VU, Nature Communications