Een mutatie in een eiwit dat van een vloeibare vorm naar een gel en terug kan switchen, is mogelijk de oorzaak van de spierziekte ALS. Dat stellen Peter St.George-Hyslop en collega’s uit Cambridge en Toronto op de website van Neuron.

Dat mutaties in dat RNA-bindende eiwit, genaamd FUS, vaak samen gaan met ziektes als ALS was al langer bekend. Ook was al waargenomen dat gemuteerd FUS (voluit ‘fused in sarcoma’) slecht oplosbare ophopingen vormt. Maar tot nu toe werd aangenomen dat het bij ALS slechts een bijverschijnsel was en dat de geklonterde fibrillen niet toxisch waren. Bij andere neurodegeneratieve ziektes, zoals alzheimer, zijn ze dat uiteraard wel. Maar daar zijn het andere eiwitten die klonteren, en zien de fibrillen er ook duidelijk anders uit. Vandaar dat er bij ALS eigenlijk nooit serieus naar lijkt te zijn gekeken.

Na vier jaar onderzoek aan gemuteerde rondwormpjes (C.elegans) concluderen St.George-Hyslop en collega’s dat het geheim zit in de manier waarop gezond FUS werkt. FUS komt voor als losse, in water oplosbare moleculen, maar daarnaast kan het zowel vloeibare druppeltjes als een hydrogel vormen. En als het goed is kan het heel gemakkelijk tussen die drie verschijningsvormen wisselen.

Hoe dat wisselen biofysisch gesproken in zijn werk gaat is overigens nog niet duidelijk; in een persbericht vergelijkt St.George-Hyslop het met vloeistof die in de koelkast geleert. Maar in het lichaam heb je zulke grote temperatuurverschillen niet, dus er moet iets anders aan de hand zijn.

Die eigenschap dient om zogeheten ribonucleoproteïne-granules (RNP) te transporteren van het hart van zenuwcellen naar de verste zenuwuiteinden. RNP’s bestaan vooral uit RNA en RNA-bindende eiwitten, en hebben een belangrijke regelfunctie bij de vertaling van boodschapper-RNA naar eiwit. En FUS kan die RNP’s opsluiten terwijl het een hydrogel vormt, en die RNP’s ook weer loslaten door vloeibaar te worden.

De zenuwcel zou de RNP’s ook kunnen verpakken in een blaasje (vesikel) met een celmembraan er omheen, maar de FUS-methode zonder membraan is wel zo gemakkelijk.

Gemodificeerd FUS daarentegen kan nog wél een hydrogel met ingesloten RNP’s vormen, maar de hydrogel wordt veel taaier dan gebruikelijk en terug veranderen naar vloeistof lukt niet meer. De neurotoxiciteit zit dan niet zozeer in de eiwitklonters zelf, als in het feit dat de RNP’s er niet meer uit kunnen. Daardoor komen de zenuwuiteinden zonder verse eiwitten te zitten.

De publicatie suggereert dat FUS hierbij waarschijnlijk selectief te werk gaat en slechts een deel van de RNP-types uit de roulatie haalt. Gesuggereerd wordt om eerst eens goed te onderzoeken welke precies. Op basis van die wetenschap zou je dan weer een therapie kunnen ontwikkelen die voor de verstoring compenseert.

Al is die therapie duidelijk nog heel ver weg.

bron: University of Toronto, University of Cambridge, Neuron