Voor het eerst is een helder moleculair mechanisme gevonden dat de spierziekte ALS veroorzaakt. Vermoedelijk werkt het lang niet bij alle patiënten zo maar het maakt wel een stuk duidelijker in welke richting je een geneesmiddel moet zoeken, meldt een Amerikaans/Canadees collectief (onder Nederlandse leiding!) in het tijdschrift Neuron.

Het gaat om een mutatie in een eiwit genaamd TIA1, wat staat voor T cell-restricted intracellular antigen-1. Dat TIA1, dat RNA bindt, wordt vaak aangetroffen in zogeheten membraanloze organellen. Dat zijn zelfassemblerende klompjes eiwitten en ander bouwstenen die vrij door de cel zweven. De ribosomen die nieuwe eiwitten synthetiseren zijn een bekend voorbeeld, maar in dit geval gaat het eerder om zogeheten stress granules, die verschijnen als de cel wordt gestrest en die vermoedelijk dienen om RNA tijdelijk te beschermen.

De vorming van zulke organellen wordt gedreven door een vorm van fasenscheiding. De mutatie tast niet het functionele deel van TIA1 aan, maar een ongevouwen ‘staart’ die er uit steekt. En dat versterkt die fasenscheiding dusdanig dat de organellen te stabiel worden en niet meer uit elkaar vallen wanneer dat eigenlijk wel zou moeten.

Hierdoor wordt een ander RNA-bindend eiwit genaamd TDP-43, dat deel uitmaakt van dezelfde organellen, permanent uit de circulatie gehaald. Als het eenmaal in zo’n stress granule zit, wordt het onoplosbaar in water. En het is vast geen toeval dat genetische defecten, die datzelfde TPD-43 aantasten, al langer worden geassocieerd met ALS en frontotemporale dementie (FTD), een aandoening die er vaak mee samengaat.

Onduidelijk is daarbij nog of de aandoeningen worden veroorzaakt door de verstoorde RNA-huishouding, of door de fysieke ophoping van organellen in de neuronen.

Het team van Rosa Rademakers, een Nederlander die in Antwerpen studeerde en inmiddels de jongste hoogleraar van de Mayo Clinic in Jacksonville is, kwam er achter door een familie te bestuderen waarvan drie leden ALS en FTD hadden. Alledrie hadden ze een mutatie in TIA1. Onderzoek van de genen van zes willekeurige andere ALS-patiënten leverde bij vijf van hen eveneens mutaties in TIA1 op. In de ExAC-database, met genomen van ruim 60.000 willekeurige mensen, komen mutaties in dit gen vrijwel niet voor. Dat maakt de kans tamelijk groot dat het verband géén toeval is.

Rademakers en collega’s concluderen dat TIA1-mutaties misschien maar een paar procent van de gevallen van ALS veroorzaken. Maar verstoringen in de dynamica van membraanloze organellen zouden wel eens een onverwachte basisoorzaak kunnen zijn van deze en andere neurologische aandoeningen, inclusief alzheimer.

Wat weer zou betekenen dat je een geneesmiddel moet zoeken dat hardnekkige stress granules oplost, in plaats dat je probeert alle mogelijke mutaties te herstellen die de dynamica verstoren.

bron: St.Jude Children’s Research Hospital, Neuron