Met de nieuwste sequensing-apparatuur kun je binnen een paar weken de genetische oorzaak van een zeldzame aandoening achterhalen. Zeker wanneer het een dominante mutatie in één gen betreft, zo schrijven onderzoekers van het UMC St. Radboud op de website van Nature Genetics.

De onderzoekers hebben het bewezen door in recordtijd de oorzaak te achterhalen van het Schinzel-Giedionsyndroom. Dit is een zeer ernstige aandoening die leidt tot een verstandelijke handicap, een karakteristieke schedelvorm, een verhoogde kans op kanker en een hele reeks andere afwijkingen. Patiëntjes worden zelden ouder dan een jaar of 10.

Tot nu toe was de oorzaak onbekend. Dat het iets genetisch moest zijn, lag nogal voor de hand. Maar de afwijking is uiterst zeldzaam; wereldwijd zijn tot nu toe minder dan 50 gevallen beschreven en er is nooit geconstateerd dat het ergens in de familie zat. Vandaar dat men aannam dat het een recessieve mutatie moest zijn die alleen de kop opstak als vader en moeder toevallig allebei dragers waren.

In Nijmegen hebben genetici Alexander Hoischen en Joris Veltman nu met ‘next-generation sequencing’ (met dank aan Agilent en Life Technologies) het genoom van vier patiëntjes doorgelicht. Daarbij beperkten ze zich om te beginnen tot het exoom, dat zijn de genen die daadwerkelijk tot expressie komen. Dat leverde nog steeds duizenden variaties op, maar meer dan 95 procent kon meteen worden geschrapt omdat uit literatuurgegevens bleek dat ze onmogelijk iets met Schinzel-Giedion te maken konden hebben.

Uiteindelijk kwamen ze zo uit op één gen, genaamd SETBP1, dat bij allevier de patiënten gemuteerd was. Een check bij 9 andere patiëntjes, waarbij de diagnose Schinzel-Giedion was gesteld, toonde aan dat 8 van hen inderdaad een beschadiging aan hetzelfde gen vertoonden.

De onderzoekers weten nu ook waarom Schinzel-Giedion zo zeldzaam is. De ouders blijken zelf nooit drager te zijn. Het betreft een de novo-mutatie die op het allerlaatste moment ontstaat in een zaad- of eicel. En die mutatie is niet recessief maar dominant, zodat maar één van de twee sets chromosomen hoeft te muteren.

SETBP1 codeert overigens voor SET binding protein 1. Over de functies van dat eiwit is nog vrijwel niets bekend, maar gezien de ernst van de aandoening zijn het er kennelijk nogal wat.

bron: UMC St. Radboud