Een van de grondleggers van de vakgebieden proteomics en systeembiologie is de Amerikaan Fred Regnier. Hij was op uitnodiging van de Vrije Universiteit van Amsterdam een week in Nederland. C2W sprak met hem over de toekomst van de farma en de valkuilen voor wetenschappers die een bedrijf opzetten.

Fred Regnier (66) moet een rijk man zijn, maar dat is niet te zien. Als oprichter en wetenschappelijk directeur van Perseptive Biosystems moet hij flink gecasht hebben toen hij het bedrijf een paar jaar geleden voor 360 miljoen dollar verkocht aan PerkinElmer. Regnier is sinds de jaren zestig verbonden aan de Purdue universiteit (Indiana, VS). Sinds vorig jaar is hij naast zijn aanstelling als hoogleraar analytische
chemie en biochemie hoofd van de afdeling biochemie.

Momenteel heeft Regnier zitting in de wetenschappelijke adviesraad van zes vakbladen. Met de ontwikkeling van apparatuur die met hoge snelheid biomoleculen scheidt, heeft Regnier aan de wieg gestaan van het vakgebied proteomics. Prof. Hubertus Irth (VU en Kiadis) heeft grote bewondering voor Regnier. “Ik ben heel blij dat het gelukt is om hem een week naar Nederland te halen als Nauta-hoogleraar. Fred Regnier is voor mij een van de meest creatieve analytische chemici, die vooraanstaand werk heeft verricht op het gebied van de technologieontwikkeling voor de levenswetenschappen.” Regnier begon zijn wetenschappelijke carrière op Harvard waar hij werkte met de beroemde mierendeskundige Edward Wilson.

 

Dat moet leuk geweest zijn om met Edward Wilson te werken.

“Ja, dat was top. Hij is echt een hele bijzondere wetenschapper. Wilson is een echte naturalist. Wat mij het meest heeft verbaasd aan hem is dat hij zijn aantekeningen uit het veld aan zijn secretaresse kon geven, dan zelf nog wat zinnen redigeren en het artikel was klaar voor publicatie. Ed kan echt schrijven.”

 

Hoe bent u betrokken geraakt bij het proteomics-onderzoek?

“Via onderzoek aan de feromonen van mieren, waar ik met Ed Wilson aan werkte. Wij bouwden high pressure liquid chromatography (HPLC)-apparaten voordat ze commercieel beschikbaar kwamen. We gebruikten HPLC om grote hoeveelheden biologische stoffen te scheiden. Ik realiseerde me rond 1972 dat je als je de silicageldeeltjes zou nemen en daar een stationaire fase van koolwaterstof opzet, je een kolommateriaal hebt waarmee je een goede scheiding op grootte van grote biologische moleculen onder hoge drukken kan bewerkstelligen. Zo ben ik begonnen om HPLC-kolommen te produceren voor eiwitscheidingen. Separaties kun je zo een factor zeshonderd sneller uitvoeren, bijna net zo snel als vandaag de dag. In 1990 zijn we een bedrijf gestart, Perseptive Biosystems, dat grootschalige eiwit-zuiveringsapparatuur verkocht. De markt voor therapeutische eiwitten opende zich toen. Maar wij wilden eigenlijk ook apparatuur maken om nieuwe medicijnen te ontdekken. Dus zijn we ook massaspectrometers gaan maken. Dat onderdeel is uiteindelijk verkocht aan Applied Biosystems.”

 

Dus in die tijd was u zowel nauw betrokken bij uw eigen bedrijf als hoogleraar aan Purdue?

“Ja, daar ben ik bijna aan onder doorgegaan. Voor een periode van vijf jaar draaide ik standaard weken van tachtig uur en meer. Bovendien was het bedrijf in Boston aan de Oostkust terwijl mijn universiteit in het midden van Amerika ligt. Dat is slecht voor je gezondheid.”

 

Hebt u de naam systeembiologie bedacht?

“Rond 1996 vroegen wij ons af hoe de analytische chemie zich ontwikkelt ten opzichte van biologie? Samen met mijn toenmalige collega Noubar Afeyan bedacht ik toen het concept systeembiologie. Dat betekent dat je DNA, eiwitten en metabolieten tegelijkertijd bestudeert. Op die manier krijg je een goed overzicht van waarmee een cel bezig is. Het idee is om te zien hoe een hele cel reageert op ziektes of abnormale stimuli; een heel analytisch chemisch perspectief. Het concept systeembio-logie is door heel veel mensen opgepikt. Biologen praten nu soms net als elektrotechnische ingenieurs.”

 

Systeembiologie heeft niet overal een goede naam?

“Toch is voor mij de toekomst deze holistische aanpak. Wat ik heel intrigerend vind, is hoe metabole routes verbonden kunnen zijn. Het blijkt dat enzymen uit verschillende routes soms gezamenlijk in een complex kunnen zitten. Dat geeft een koppeling van de metabolische paden. Dat is de reden dat een medicijn dat bedoeld is om een route stil te leggen of juist te activeren ook effect heeft op andere metabole activiteiten. Statines die cholesterol verlagen, doen ook heel veel andere dingen. Onderzoek heeft uitgewezen dat deze moleculen toch slechts één enzym aanpakken. Hoe kunnen ze dan toch zo’n invloed elders hebben?

De hogere diersoorten kennen een enorme redundancy (overdaad) om zaken te reguleren. Daarom is het moeilijker een zoogdier te doden dan een bacterie. In het Westen proberen we met een enkel molecuul een enkel enzym te beïnvloeden. Door, de overdaad die er bestaat, zal er altijd een andere metabole route zijn die in werking treedt. Dat is mijn ogen het bijzondere van de oosterse geneeskunst. Zij hebben al duizenden jaren door dat je een cocktail van medicijnen moet geven om verschillende metabole routes tegelijkertijd te sturen. Om dat rationeel aan te pakken is systeembiologie heel nuttig. Je moet kijken hoe het hele organisme reageert en niet wat een enkel enzym doet.”

 

Dat betekent het einde van de bestaande farmaceutische industrie want die focust uitsluitend op ‘single targets’?

“[knipoog] Dat zijn jouw woorden. Haha.”

 

Hoe lukt het u om innovaties op het gebied van de analytische chemie te doen maar tegelijkertijd ook biologisch relevante problemen aan te pakken?

“Ik heb heel lang geleden iets belangrijks geleerd. Het was tijdens een sabbatical in 1974 bij Corning Glass Works, een kleine spin-off met tien mensen, waar ik wilde leren hoe je immunologische assays maakt. De telefoon rinkelde, ik nam hem op en ik kreeg een woedende klant aan de lijn: “…de laatste zending van jullie spul is waardeloos, het werkt totaal niet!” Dat had ik als academicus nog nooit meegemaakt! Wat ik daar leerde, wat waarschijnlijk het meest waardevolle is dat een jonge academicus kan leren, is dat je moet luisteren naar wat mensen willen om hun biologische vraagstukken op te lossen. De klant is koning. Zo blijf je altijd relevant en ontwikkel je alleen dingen waar mensen op zitten te wachten. Het is pure marketing. Marketeers zullen zelfs zeggen: zoek de meest urgente behoefte van je klanten op en ontwikkel daar een product voor.”

 

Hebt u als systeembioloog enig idee waarom kanker zo vaak voorkomt? Veertig procent van de mensheid krijgt tijdens hun leven met kanker te maken?

“[zucht] Dat weet ik niet. Het is een interessante vraag. Kanker heeft te maken met mutaties. Maar het treedt altijd op in de dekweefselcellen (zoals de huidcellen, red.). We leven natuurlijk langer waardoor de kans op kanker toeneemt, maar de blootstelling aan chemische stoffen kan ook een factor zijn. Ons dieet speelt ook een rol, denk ik. Het aantal kankergevallen neemt weliswaar toe, maar het aantal mensen dat aan kanker overlijdt neemt af.”

 

Als u het hebt over chemische stoffen, hebt u het dan over pesticiden?

“Niet noodzakelijkerwijs. Onze lichamen komen met zoveel niet-natuurlijke chemicaliën in contact, sommige van die stoffen zijn best agressief en waarschijnlijk niet goed voor ons. Ik kan dit niet bewijzen en ik geloof niet dat hier veel bewijs voor is, maar je vraagt je toch af wat het effect is van de blootstelling aan al die chemicaliën.”

 

U hebt ook gepubliceerd over de rol van glycoselering van eiwitten bij het ontstaan van kanker. Wat is het nieuws op het gebied van de glycopathologie?

“We kijken nu naar prostaat-, borstkanker en lymfoma’s met drie klinische groepen in de VS. De universiteit van Texas, maar ook het academisch ziekenhuis in Groningen doet dit, verzamelt al een aantal jaar van 1700 mensen met verschillende raciale afkomst bloedmonsters. Een aantal van deze mensen zal kanker krijgen. We gaan proberen te zien welke markers er in het bloed zichtbaar zijn. Op die manier hopen we ooit kanker te kunnen voorspellen. Glycopathologie lijkt gerelateerd aan metastase. Het is zo dat de meeste mensen sterven als gevolg van de uitzaaiingen en niet door de originele tumor. We proberen ook te volgen hoe effectief chemotherapie is. Het idee is een goedkope wegwerpchip te maken, waarmee je een flink aantal markers voor kanker kan monitoren.

We gaan proberen om een soort compact disc te maken, maar dan niet met groeven maar met verhogingen. Op de verhogingen zet je antilichamen. De techniek is zo gevoelig dat de laser oppikt of een molecuul bindt aan een antilichaam op een specifieke plek of niet. Op deze manier moet je in enkele minuten honderdduizend markers kunnen nagaan.”

 

Hoe ver is dit idee van een commerciële toepassing?

“Vijf jaar ongeveer. Ons is gevraagd een bedrijf op te zetten om dit uit te werken. Het kost ongeveer vijf jaar voordat je bedrijf loopt.”

 

Wat is het grootste struikelblok voor een academicus bij het opzetten van een bedrijf?

“Je maakt altijd fouten. Er zijn twee echte problemen: als je werkelijk compleet nieuwe dingen op de markt wilt zetten, dan is de vraag ten eerste wat de wetenschap je toelaat te doen. Soms denk je een product te hebben maar blijkt het simpelweg niet te werken. Er is een groot verschil tussen het doen van een ontdekking en een verkoopbaar, robuust, product te maken. Ten tweede geldt dat jouw idee van wat mensen willen niet overeenkomt met wat zij werkelijk willen.

Daarbovenop komt de menselijke en organisatorische kant. Om als organisatie elk jaar of zo twee keer zo groot te worden en meer werk af te leveren is heel moeilijk. Je moet je huidige werk doen en daarnaast een handvol mensen aannemen en inpassen in de organisatie. Pffft, dat is lastig, maar wel heel bevredigend en leuk om te doen.”

 

 

***Kader***

Zie voor meer informatie over het onderzoek van Regnier:

 

N. B. Afeyan, N. F. Gordon en F. Regnier: Nature, 1992, 358, 603.

 

B.E. Slentz, N.A. Penner en F. Regnier: Analytical Chemistry, 2002, 74, 4835.

 

L. Xiong, D. Andrews, F. Regnier: Journal of Proteome Research, 2003, 2, 618.