Plan om fouten vrijwel uit te sluiten bij kleinschalige medicijnsynthese.

Bij de Transvaal Apotheek moeten ze er nog even over nadenken. De Haagse onderneming, die als een van de laatsten binnen de branche bereid is zelf geneesmiddelen te maken, heeft te weinig ervaring met 3D-printen om snel een oordeel te vellen over de ideeën van Phil Kitson en Lee Cronin van de universiteit van Glasgow. In Science presenteerden zij onlangs software die een complete glazen proefopzet voor organische synthese kan vervangen door 3D-prints uit polypropeen.

Wat de auteurs betreft leidt deze aanpak tot een ‘digitalisering van de chemische synthese’, die eindgebruikers in staat moet stellen hun medicijnen en andere chemische specialiteiten zelf te produceren. Als je het proces zo veel mogelijk automatiseert en het bouwen van de proefopzet onderdeel laat uitmaken van het digitale recept, maak je de kans op fouten immers een stuk kleiner.

Kubus wordt flesje

Cronin, wiens lab al jaren stampvol 3D-printers staat, speelt al langer met het idee van medicijnen ‘printen’. De eerste uitvoering prees hij aan als chemische ‘treiterkubus’: een kluwen van geprinte holle blokjes als reactor, met gaten in de wanden zodat reactanten naar het volgende blokje liepen zodra je het geheel op een bepaalde manier scheef hield.

‘Dit leidt tot digitalisering van de chemische synthese’

Kitson werkt met cartridges: geprinte polypropeen flesjes die je met slangetjes aan elkaar zet. Al printend geef je ze een binnenwerk mee dat ze bruikbaar maakt voor hun toegewezen taak, zoals reageren, filteren of fasen scheiden. Moet er een onderdeel in dat je niet kunt printen, zoals een heterogene katalysator of een membraan, dan onderbreek je eventjes het printproces zodat je het er in kunt leggen. Dat printen kan met een redelijk goedkoop apparaat, mits de printkop heet genoeg wordt om polypropeen te verwerken; Kitson gebruikte er een Ultimaker 2 voor.

Om te beginnen printte hij cartridges voor een aantal deelreacties uit de synthese van drie ingrediënten: lamotrigine, baclofen en zolimidine. In de meeste gevallen was de opbrengst slechts een beetje lager dan wanneer je glaswerk gebruikt. Zo’n 3D-geprinte wand is nooit helemaal glad en het vermoeden bestaat dat een beetje vloeistof op de ribbeltjes blijft hangen.

Alleen bij de kopergekatalyseerde jodering, die te pas komt aan de synthese van zolimidine, viel de opbrengst erg tegen. Dat komt waarschijnlijk doordat jood ook met polypropeen reageert. Wat meteen een indicatie geeft van wat je met deze aanpak wel en niet kunt doen.

Vijf cartridges

Tot slot is de complete synthese uitgeprint van de spierverslapper baclofen, voluit RS-β-4-chloorfenyl-γ-aminoboterzuur, uit methyl 4-chloorcinnamaat. Dat vraagt twaalf bewerkingen, waaronder drie reacties: een Michael-additie van nitromethaan, een nikkelgekatalyseerde reductieve lactamisering en een zure hydrolyse. Kitson verdeelde het over vijf cartridges waarvan de eerste de additie, een verdamping en een extractiestap met ether omvat. De twee wisselt van oplosmiddel en zorgt voor de reductie, de derde omvat een fasescheiding en een filtratiestap, de vierde wisselt weer van oplosmiddel en doet de hydrolyse, en de vijfde filtreert. Het werkte redelijk.

De auteurs zien wel aankomen dat de regelgeving voor geneesmiddelen geheel moet worden omgegooid om er mee om te kunnen gaan.

Lee Cronin probeert tevens synthetisch leven te maken met 3D-printers als labrobots. Op 9 maart houdt hij daarover een keynote speech tijdens het eeuwfeest van Wageningen University & Research.