Kan genexpressietest MammaPrint goed genoeg aanwijzen bij welke borstkankerpatiënten een belastende nabehandeling met chemotherapie veilig achterwege kan blijven? Ja, menen oncologen op basis van ervaring en een grote prospectieve klinische studie. Nee, stellen sommige onderzoekers en Zorginstituut Nederland op basis van diezelfde studie.

‘MammaPrint toevoegen aan de standaardrisico-inschatting bij patiënten met vroeg-stadium borstkanker leidt niet aantoonbaar tot gezondheidswinst in vergelijking met de huidige manier waarop je bepaalt of een patiënt chemotherapie nodig heeft. De uitkomsten van die genetische test zijn te onzeker om vrouwen met borstkanker gefundeerd van chemotherapie te laten afzien.’ Zo formuleerde Zorginstituut Nederland (ZiN) eind september een advies aan minister Bruins om vergoeding van deze genetische test niet op te nemen in het basispakket verzekerde zorg.

Artsen, verenigd in de Nederlandse Vereni­ging voor Pathologie (NVVP), Neder­landse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO), Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (NVCO) en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO), en woordvoerders van kankerpatiëntenverenigingen reageerden in hun vakbladen en publieks­media zeer teleurgesteld. ‘Patiënten met een vroeg stadium van hormoongevoelig mammacarcinoom en hun artsen missen hierdoor een waardevol instrument om de noodzaak voor aanvullende chemotherapie na een operatie te bepalen’, aldus bijvoorbeeld een gezamenlijk standpunt in het vakblad Medische Oncologie.

In de dagelijkse praktijk lijkt op korte termijn overigens weinig te veranderen. Mamma­Print (zie onder) blijft deel uitmaken van de gangbare oncologische behandelrichtlijnen en zorgverzekeraars die de test tot op heden uit coulance of via een aanvullende verzekering vergoeden, blijven dat ook in 2019 doen. De kans bestaat dat zorgverzekeraars in een verdere toekomst stoppen MammaPrint te vergoeden nu het Zorginstituut het klinische nut van de test niet bewezen acht.

Verrast

Agendia, het Nederlands-Amerikaanse biotechbedrijf dat de MammaPrint wereldwijd op de markt brengt, was verrast over het standpunt van het Zorginstituut, aldus Laura van ’t Veer, medeontwikkelaar van de MammaPrint en directeur onderzoek bij Agendia. In 2016 zijn in het New England Journal of Medicine de resultaten gepubliceerd van de MINDACT-studie, een Euro­pese prospectieve klinische studie naar de validatie van MammaPrint onder bijna zevenduizend borstkankerpatiënten. De conclusie van dat onderzoek was dat van patiënten die volgens de gangbare risicoanalyse een relatief grote kans op uitzaaiingen binnen vijf jaar hadden en op basis van de MammaPrint een laag risicoprofiel kregen, bijna 95 % inderdaad ziektevrij bleef en dat toevoeging van chemotherapie de overleving niet significant verhoogde. ‘Toen we met die data bij het ZiN aanklopten met het verzoek om MammaPrint in de basisverzekering op te nemen, meenden medewerkers van het Zorginstituut aanvankelijk zelf ook dat het een vrij eenvoudig proces zou worden’, zegt Van ’t Veer.

Dat het anders liep, is volgens Van ’t Veer het gevolg van een verschil van inzicht over hoe je de klinische data moet analyseren en evalueren. ‘Bij de opzet van de MINDACT-studie hebben diverse statistische experts in Europa daar zeer kritisch naar gekeken en over gediscussieerd, met de uiteindelijke proefopzet en daaraan gekoppelde analysemethode als resultaat.’ Uit de studie kwam weliswaar een 1,5 % grotere kans op uitzaaiingen of overlijden binnen vijf jaar wanneer je bij een laag risico uit MammaPrint afziet van aanvullende chemotherapie, maar dit verschil was statistisch niet significant. Bovendien is het alternatief, behandeling met chemotherapie, ook niet vrij van de kans op serieuze complicaties.

‘Niet alle verslaggeving is even genuanceerd’

‘Maar Zorginstituut Nederland vindt nu dat de data-analyse anders had gemoeten en komt op basis van eigen analyse op een 3 tot 5 % grotere kans’, vertelt Van ’t Veer. ‘Dat vindt het Zorginstituut te veel. Wij vinden het ongelukkig dat een onderzoekstechnische discussie, die op zichzelf nuttig is, nu zo publiekelijk wordt gevoerd. Niet alle verslaggeving in de media is even genuanceerd. En ZiN zelf noemt het in een brief aan de minister kortweg ‘onnodige extra sterfte’ door de beslissing om af te zien van chemotherapie. Dat leidt tot veel onzekerheid bij patiënten die misschien baat zouden hebben bij de MammaPrint of de test eerder hebben ondergaan.’ Agendia vindt dat patiënten hoe dan ook zelf moeten kunnen beslissen over wel of geen aanvullende chemotherapie en, in samenspraak met hun artsen, welke hulpmiddelen voor risico-inschatting zij daarbij kunnen inzetten.

Twijfelachtige uitspraken

Volgens Vincent Smit, hoogleraar klinische pathologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum, doet leverancier Agendia echter twijfelachtige uitspraken om de huidige test breed geaccepteerd te krijgen. Smit: ‘Uitspraken als ‘een zeer onterechte, foute beslissing!’ en ‘een buitengewoon trieste dag voor alle vrouwen met borstkanker in Nederland’ zijn zwaar overtrokken en ongenuanceerd. Onze beroepsgroepen laten zich ongegeneerd gebruiken om het weloverwogen standpunt van ZiN ter discussie te stellen. Samen met andere onderzoekers en nu dus ook het ZiN heb ik twijfels over het brede gebruik van de Mamma­Print in de borstkankerzorg. Ik denk dat met goede voorselectie op basis van al langer bestaande, goedkopere biomarkers maximaal 15 % van de patiënten baat kan hebben bij een MammaPrint. Er zijn zelfs onderzoekers die denken dat bij slechts 4 % van de patiënten deze test van toegevoegde waarde is.’

Volgens Smit blijkt uit de MINDACT-studie dat tot in 2016 ten minste € 1,8 miljoen is uitgegeven aan tests bij patiënten bij wie achteraf de test niet zinvol is. ‘De te vroege klinische implementatie, mogelijk gedreven door bedrijfsmatige belangen, is niet bevorderlijk geweest voor het draagvlak van de test. Je kunt je afvragen of je dergelijke genetische tests überhaupt wel vanuit een verdienmodel moet uitvoeren.’

Cliffhanger

Binnen Nederland lopen de opvattingen over het klinisch nut van de MammaPrint uiteen. ‘Het is op dit moment een cliffhanger’, erkent ontwikkelaar Van ’t Veer. ‘Het is in elk geval goed dat artsen en patiënten met het Zorginstituut in gesprek blijven hierover. MammaPrint is een van de eerste tools op het gebied van precisiebehandelingen die op dit niveau getest zijn. Blijkbaar moeten instanties nog aan deze materie wennen. Maar als we hier geen consensus over krijgen, is dat een gemiste kans voor een goede beoordeling van veel meer tests en behandelmethodes op het gebied van personalized medicine die er de komende jaren aan komen.’

Smit vindt MammaPrint niet de meest gelukkige voorloper op dit vlak. ‘Prognos­tische en predictieve biomarkers zoeken blijft een uitdaging. Belangrijk is om vooral te speuren naar nieuwe biomarkers die van aanvullende waarde zijn op de reeds bestaande, en niet naar dure biomarkers om goedkopere te vervangen. Er zijn bij borstkanker al veel prognostische factoren bekend en bestaande predictiemodellen maken daar goed gebruik van. Daar komt bij dat de prognose van borstkanker in haar algemeenheid al behoorlijk goed is. Daardoor is het niet eenvoudig een biomarker te vinden die goed voorspelt of het zinvol is een bepaalde behandeling weg te laten of toe te voegen.’

Dat genetische testen, inclusief de MammaPrint, van aanvullende waarde zijn bij een deel van de (borst)kankerpatiënten is onbetwist, beamen zowel Van ’t Veer als Smit. De uitdaging is het goed definiëren van de precieze doelgroep. Binnen de huidige pathologie worden ook talrijke andere genetische testen uitgevoerd in kader van ‘personalized medicine’. Consensus over MammaPrint-analyse is gelukkig niet nodig om dat te kunnen blijven doen, menen beide onderzoekers.

Voor patiënten veranderen de huidige discussies in feite weinig aan de moeilijke keuze waar zij na behandeling van borstkanker voor staan. Of een predictiemodel of genetische test op populatieniveau nu goed of minder goed een hoog of een laag risico op uitzaaiingen kan voorspellen, maakt het dilemma van elke individuele keuze er niet minder op.

Hoe werkt MammaPrint?

MammaPrint is een zogenoemde microarray: een klein glaasje met daarop stipjes met RNA-fragmenten geprint. Die zeventig stipjes vertegenwoordigen zeventig genen die een rol spelen bij borstkanker. RNA uit tumorweefsel label je en deponeer je op het glaasje; afhankelijk van de expressie van de individuele genen in de tumor bindt er veel of weinig RNA aan de stipjes, wat een rode of groene kleur oplevert. De totale microarray met zeventig groene en rode stipjes vormt een tumorprofiel dat een indicatie geeft van het succes van een eventuele chemotherapie.