Een zelfgebouwde fotochemierobot kan het organische (foto)chemie veld flink vooruithelpen met snelle opbrengstoptimalisaties, eenvoudige opschaalmogelijkheden en betrouwbare reproduceerbaarheidsstudies, rapporteert een Amsterdamse groep in Science.
Fotochemie is een veelbelovend, maar tegelijkertijd ook nog relatief jong veld dat met behulp van licht chemische reacties wil katalyseren. Zodoende zijn er nog genoeg zaken waar fotochemici tegenaan lopen. Je kunt al grote sprongen maken door het te combineren met flowchemie, een andere relatieve nieuwkomer. Maar toch blijf je met moeilijkheden zitten: optimaliseren, reproduceren en opschalen zijn drie grote uitdagingen. Aidan Slattery, Timothy Noël en collega’s van de Universiteit van Amsterdam slaan die drie vliegen in één klap met RoboChem.
Spot-on
RoboChem is een door de groep gebouwde fotoflowchemie-syntheserobot die geheel zelfstandig chemische reacties optimaliseert en opschaalt. Het platform bewijst zichzelf in de paper door vrijwel elke opgegeven reactie te verbeteren, niet alleen de opbrengst, maar vooral ook de zogeheten space-time yield, de hoeveelheid gram per liter per uur die de robot synthetiseert. Afhankelijk van de reactie kan RoboChem gemakkelijk meer dan een kilogram per dag maken.
‘Dit werk eclipseert alles’, zegt Noël, hoogleraar flowchemie, enthousiast. ‘We hebben een achter-de-schermenblog gemaakt, en daarin zie je het werk dat het gekost heeft, maar ook de excitement wanneer we elkaar de nieuwste resultaten appten. We hadden dit al een jaar geleden kunnen publiceren, maar we hebben élke molecule meerdere keren opgeschaald, geïsoleerd, gecheckt om echt zeker te weten dat alles reproduceerbaar was, maar het was altijd spot-on.’
Verschil
De Noël-groep testte vijf fotochemische reacties: C-H alkylering en C-H trifluoromethylthiolering via fotokatalytische HAT; aryltrifluoromethylering en oxytrifluoromethylering via fotokatalytische SET; en C(sp2)-C(sp3) cross-electrophile coupling. Daarbij viel op dat de kunstmatige intelligentie van RoboChem soms flink verschilt in reactiecondities vergeleken met de literatuur.
‘Ik zei nog tegen m’n studenten: “We moeten kalm aan doen, straks denken ze dat we het faken!”’
Vergelijk je bijvoorbeeld de trifluoromethylthiolering van Ambroxide met die van Sclareolide (twee stoffen die sterk op elkaar lijken), dan gebruikte de robot bij de laatstgenoemde reactie veel intenser licht dan bij de eerste. Achteraf, zo schrijven de auteurs, was de keuze te rationaliseren: Ambroxide kan nóg een reactie ondergaan, waar die reactie niet mogelijk is bij Sclareolide. Minder intens licht en minder katalysator zorgde daarom voor een hogere opbrengst bij Ambroxide.
‘Dat was wel heel frappant’, vertelt Noël. ‘Bij bepaalde substraten zou je dus all-in gaan qua lichtsterkte, tot wel 180 Watt. Maar RoboChem bepaalde om bij één substraat slechts 2 Watt toe te passen. Hadden we dit zelf gedaan dan hadden we het waarschijnlijk kapot gestraald en dan gedacht dat het substraat niet stabiel was. Op voorhand hadden we zo’n groot verschil met vergelijkbare reacties die wél tot 140 Watt gaan niet kunnen voorspellen.’
Lees verder onder de foto’s
Python
Het optimaliseren was verbazingwekkend goed, aldus Noël. ‘Normaal optimaliseer je één substraat en die condities kopieer je dan naar andere substraten. Maar dit apparaat behandelde elk substraat bijna als personalised medicine: het keek naar functionele groepen, elektronische eigenschappen, sterische hindering.’ Daarbij haalde RoboChem vrijwel altijd de literatuur-opbrengst, die het meestal ook verbeterde. ‘Op aanraden van een van de referees moesten we een nog complexere reactie doen, de cross-electrophile coupling. Maar hoe complexer het probleem, hoe meer benefit we zagen bij de optimalisatie. Ik zei nog tegen m’n studenten: “We moeten kalm aan doen, straks denken ze dat we het faken!”’
‘Met dit systeem hopen we dat iedereen flowchemie zal gaan proberen’
Zúlke goede resultaten had de groep niet verwacht. ‘Ik zei het al tegen mijn studenten: dit is probably the best thing we ever did’, vervolgt Noël. ‘En dat lag ook aan de samenwerking: chemisch ingenieurs, chemisten, analisten enzovoort, iedereen had zijn rol. De “chemie” tussen de mensen was zó goed. We moesten natuurlijk veel zelf leren en alles zelf opzetten; studenten leerden bijvoorbeeld met Python coderen via YouTube-filmpjes, ik stuurde velen naar seminars en workshops; ík had de kennis niet, dus iemand moest het oppakken’, zegt hij met een lach.
Data
Het platform is ook niet extreem duur en alle code is online op GitHub te vinden. Het in elkaar zetten vergt wel tijd en kennis, maar: ‘Volgens feedback die we kregen is dit een van de platformen die haalbaar is voor velen’, zegt Noël. ‘Het duurste blijft de analyseapparatuur, maar de rest valt heel erg mee. Het moeilijkste is het samenbrengen van de competenties.’ De groep is nu ook al aan het proberen om de pompjes te 3D-printen en het geheel nog toegankelijker te maken. ‘Ik moet nu bijna altijd nog uitleggen wat flowchemie is, maar met dit systeem hopen we dat iedereen flowchemie zal gaan proberen.’
Een van de mooiste dingen van RoboChem is volgens Noël de data die het genereert. ‘Kijk maar eens in de Supporting Information, álles staat er, van nul procent rendement tot 99 procent. Dat gaat echt helpen, ook omdat het heel goed werkt voor het checken van reproduceerbaarheid.’ Een laatste voordeel is de modulariteit. ‘Wij hebben nu een flowreactor, maar als je een andere soort reactor of capillair hebt, dan kun je die verwisselen en RoboChem kan dan het optimalisatieproces uitvoeren speciaal op jouw eigen chemie.’
Slattery, A. et al. (2024) Science 383(6681), DOI: 10.1126/science.adj1817
Nog geen opmerkingen