De Ganoderma-paddenstoelen worden al meer dan 2000 jaar in de traditionele Oost-Aziatische geneeskunst gebruikt tegen allerlei aandoeningen, variërend van diabetes tot slapeloosheid en kanker. In de loop der tijd zijn er uit de paddenstoelen ruim 900 stoffen geïsoleerd die in drie hoofdcategorieën vallen: polysachariden, triterpenoïden en – recenter – meroterpenoïden. De groepen van Adri Minnaard en Sahar El Aidy van de Rijksuniversiteit Groningen wilden de interacties tussen die laatste groep en het microbioom bestuderen, maar isolatie uit paddenstoelen levert te weinig stof op voor tests. Dus PhD-kandidaat Daan Bunt pakte de synthese op.

In de resulterende publicatie gaat het om de stoffen Fornicin A, Fornicin D en Gandercin D. ‘De stoffen deden ons denken aan polyfenolen’, vertelt Bunt. ‘Meerdere onderzoeken lieten zien dat bacteriën in de darmflora polyfenolen omzetten naar andere stoffen die de gezondheid beïnvloeden. Omdat het eten van die paddenstoelen ook invloed lijkt te hebben op je darmflora, wilden we kijken of deze stoffen – die nog nooit gemaakt waren – daar een rol bij spelen.’

Maar het project ging niet helemaal over rozen. ‘Meerdere malen, tegen het einde van de synthese, vielen de stofjes uit elkaar’, licht Bunt toe. ‘Ik heb de synthese een paar keer opnieuw gedaan met andere beschermgroepen, maar de stoffen bleven instabiel.’ Toen hij de stoffen eenmaal wél in handen had, testte hij de stabiliteit alvast in groeimedia. ‘Als je de interactie tussen de stoffen en de bacteriën wilt bestuderen, moeten ze stabiel zijn in groeimedium. Maar ze vielen al na een paar uur bij 37 graden uit elkaar.’

Dat lijkt te liggen aan de hoge reactiviteit van de stoffen, vermoedt Bunt. ‘Er zit een dubbele Michael-acceptor in, dus een dubbele binding met aan weerskanten een carbonylgroep. Dat maakt het geheel erg reactief.’ Ook zouden de verbindingen kunnen cycliseren, en is de hydrochinongroep gevoelig voor oxidatie. Bunt: ‘In studies naar de bestanddelen van de paddenstoelen zijn veel verschillende structuren gevonden. Die zijn vaak ook nog racemisch, iets wat lijkt te suggereren dat de stoffen niet door enzymen worden gemaakt, óf dat de meroterpenoïden van nature uit elkaar vallen of met elkaar reageren.’

Ondanks de instabiliteit staat er nu een mooie totaalsynthese. ‘Ik ben erg blij met het resultaat, dat ik vanuit één syntheseroute meerdere stoffen heb kunnen maken, met mogelijkheid tot uitbreiding’, aldus Bunt. ‘We hebben het project nu afgesloten, maar we zijn met dezelfde groepen weer aan een ander project begonnen. Ik mag er nog niet over vertellen, maar het komt wel heel mooi samen.’

Bunt, D.V., El Aidy, S., Minnaard, A.J. (2022) EurJOC e202201446, doi.org/10.1002/ejoc.202201446