Lezers van C2W | Mens & Molecule zullen ongetwijfeld bekend zijn met antibioticaresistentie en de bedreiging die deze vormt voor de mensheid, met de verwachting van 10 miljoen doden per jaar in 2050 als gevolg van resistente bacteriële infecties. Gelukkig heeft de chemie veel tools in de gereedschapskist om oplossingen te vinden voor de vele soorten resistentie. Zo vonden Emma van Groesen, Nathaniel Martin en collega’s van de Universiteit Leiden een moleculaire modificatie die je kunt aanbrengen in het klinisch gebruikte antibioticum vancomycine en die resulteert in een uitzonderlijke activiteit.

Vancomycine is vaak een ‘laatste redmiddel’, maar ook dit molecuul heeft last van steeds meer resistente stammen. ‘We hebben het dan vooral over Grampositieve bacteriën in tegenstelling tot Gramnegatieve’, zegt Van Groesen, die in 2022 promoveerde en momenteel werkt als wetenschapper bij een biotechbedrijf in Utrecht. Martin, hoogleraar biologische chemie, voegt toe: ‘Resistentie in beide soorten bacteriën is ernstig, maar als je puur kijkt naar aantallen, dan komen de Grampositieve vaker voor.’

Derivaten

Het nieuwe antibioticum dat het team heeft ontworpen is gericht op Gram+ en is al enige tijd in ontwikkeling. ‘Een van de eerste synthetische stappen komt zelfs voort uit Nathaniels eigen postdoctorale onderzoek, dat ik aan het begin van mijn promotie heb kunnen reproduceren’, vertelt Van Groesen. ‘Het laat mooi zien dat ideeën waar je aan het begin van je carrière aan werkt, later van pas kunnen komen.’

‘Een paar jaar voordat Emma begon, werkte onze groep aan een ander project over de synthese van verbindingen met gesubstitueerde guanidineverbindingen [HNC(NH₂)₂, red.], die volledig geprotoneerd zijn bij fysiologische pH’, legt Martin uit. We ontwikkelden destijds een mooie chemische methode om de guanidinegroep in verschillende moleculen te introduceren en toonden aan dat we deze ook konden vervangen door verschillende lipidestaarten.’ Tijdens haar promotie werkte Van Groesen dit concept verder uit en paste het toe om een hele reeks nieuwe vancomycinederivaten te maken.

‘Holistisch’

Een van de verbindingen met een guanidinolipidegroep aan het vancomycine – EVG7 genoemd omdat het Van Groesens zevende analoog was – is extreem actief, zo actief dat het team het soms gekscherend het ‘holistisch antibioticum’ noemde, omdat de effectieve concentratie honderden tot duizenden keren lager is dan die van vancomycine zelf. ‘Bovendien is de verbinding ook effectief in het overwinnen van vancomycineresistentie. Ik ben bang dat de lat voor antibiotica die we in ons lab ontwikkelen nu heel hoog ligt’, zegt Martin met een lach.

Hij legt uit dat het introduceren van een gelipideerde guanidinegroep in vancomycine zo effectief is vanwege de aanwezige positieve lading. ‘Zoals ik al zei, wordt guanidine onder fysiologische omstandigheden volledig geprotoneerd, waardoor de lading ontstaat. Het unieke aan Grampositieve cellen is dat hun oppervlak negatief geladen is. Daarom heeft het positief geladen guanidine een hoge affiniteit voor de celwand.

Maar dat is niet het hele verhaal. ‘De lipidestaart die aan de guanidinegroep vastzit, functioneert ook als een anker in het bacteriële membraan en moet precies de juiste lengte hebben’, vervolgt Martin. Als hij te kort is, is er geen antibacteriële activiteit en als hij te lang is, wordt hij giftig voor zoogdiercellen. Van Groesen voegt toe: ‘De verbinding is zowel effectief tegen de bacteriële stammen met de standaard D-ala-D-ala-versie van de bacteriecelwandbouwsteen lipide II, als tegen de stammen met de D-ala-D-lac-versie die geassocieerd wordt met glycopeptideresistentie.’

Wachten

In 2022 dienden ze hun manuscript in bij Science Translational medicine en toen begon de grootste ‘uitdaging’ voor Van Groesen: ‘Ik vind het echt niet erg om in het lab flink bezig te zijn, maar wachten tot ons werk gepubliceerd wordt? Vreselijk!” zegt ze lachend. Het had een goede reden. ‘We stuurden het naar het tijdschrift met de hoogste impact op het gebied van translationele geneeskunde, dus we verwachtten veel feedback en extra werk, en dat was prima’, zegt Martin. ‘Maar uiteindelijk duurde het bijna 2,5 jaar voordat het gepubliceerd werd.’ Al met al verliep alles zeer voorspoedig, concludeert Martin. ‘De betrokken onderzoekers waren geweldig, de financiering was beschikbaar en we hadden hier en daar ook een beetje geluk. Er is nooit een garantie dat ideeën op papier ook werken in het lab of daarbuiten.’

Abonnementsmodel

In een artikel op onze website uit 2022 over de staat van antibiotica zei Martin dat ‘de huidige markt antibiotica R&D niet aantrekkelijk maakt voor bedrijven om in te investeren’, waardoor de toekomstige ontwikkeling van het medicijn onzeker zou zijn. Maar in de jaren daarna zijn er een aantal veelbelovende veranderingen geweest aan de vergoedingskant’, zegt hij.

‘Ministeries van Volksgezondheid en anderen beginnen het belang van antibiotica in te zien en er is een omgeving gecreëerd waarin bedrijven geld kunnen verdienen met antibiotica’, legt Martin uit. ‘Er worden nu bijvoorbeeld proeven gedaan met zogenaamde “abonnementsmodellen”, waarbij bedrijven gegarandeerd betaald krijgen als ze innovatieve nieuwe antibiotica produceren, ongeacht het aantal recepten dat ze krijgen.’ Het probleem met het op de markt brengen van antibiotica is dat een zeer effectief antibioticum niet meteen wordt gebruikt, maar wordt gezien als laatste redmiddel nadat alle andere antibiotica hebben gefaald. ‘Het abonnementsmodel zou dat loskoppelen, waardoor bedrijven winst maken terwijl ze het medicijn verstrekken wanneer het nodig is.

Met dit in gedachten is Martin hoopvol over de toekomst van EVG7. ‘Er is interesse van farmaceutische bedrijven die ons middel in licentie willen nemen.’ Het is nu wachten of EVG7 de dromen waar gaat maken.

Van Groesen, E. et al. (2024) Sci Trans. Med. 16(759), DOI: 10.1126/scitranslmed.abo4736